Author:

Abstract:

Het hoofddoel van deze thesis was om een bijdrage te leveren tot de kennis van de epidemiologie, klinische presentatie, oorzaken, diagnose, preventie en behandeling van onderste luchtweginfecties (OLWI) bij ouderen die thuis of in een residentiële instelling verblijven en bij hospitalisatie voor een OLWI.Het aantal ouderen (≥ 65 jaar) en voornamelijk de oudste ouderen (≥ 80 jaar) neemt in belangrijke mate toe in onze samenleving.OLWI is een belangrijke doodsoorzaak wereldwijd. In België is het de 4de doodsoorzaak met ± 5000 overlijdens per jaar. Deze overlijdens doen zich voornamelijk voor bij 65-plussers (96 %). OLWI is eveneens de belangrijkste infectie die hospitalisatie vereist bij ouderen. De eerste doelstelling was om een overzicht te geven over OLWI bij ouderen. De interactie tussen het verouderingsproces, co-morbiditeit, en levensgewoonten met hun functionele en nutritionele gevolgen en de omgeving waarin een oudere verblijft, verhoogt het risico op OLWI.Acute bronchitis, opstoten van chronisch obstructief longlijden (AECOPD) en (aspiratie)pneumonie zijn de belangrijkste presentatievormen van OLWI.Niet de leeftijd op zich, maar wel “frailty” bij ouderen met cognitieve en functionele beperkingen, zorgt voor een aspecifieke presentatie van OLWI bij ouderen waardoor een efficiënte diagnose en behandeling bemoeilijkt worden.Risicoscores, die de mortaliteit van OLWI evalueren op korte termijn, kunnen de keuze van de plaats en manier van de OLWI-behandeling ondersteunen, maar ze zijn ondergeschikt aan de klinische inschatting. De mortaliteit op korte termijn (30 dagen) wordt vooral bepaald door de ernst van de verstoring van de fysiologie bij presentatie, terwijl chronische aandoeningen, demografische en socio-economische factoren bepalend zijn voor de lange termijnoverleving (1-6 jaar). Gecorrigeerd voor deze factoren die de lange termijnoverleving bepalen, blijft de mortaliteit op lange termijn verhoogd na hospitalisatie voor een OLWI in vergelijking met de mortaliteit van een OLWI die buiten het ziekenhuis werd behandeld of in vergelijking met de mortaliteit voor andere redenen tot hospitalisatie.Bij ouderen zijn niet de leeftijd of de plaats van zorg bepalend voor de micro-organismen die de OLWI veroorzaken, maar wel de functionele afhankelijkheid, het recente gebruik van antibiotica en recente hospitalisatie. Bij ouderen, die functioneel afhankelijk zijn, recent antibiotica gebruikten en recent gehospitaliseerd werden, dient er bij opname voor een ernstige OLWI rekening gehouden te worden met multiresistente (MR) pathogenen. Respiratoire virussen (vnl. influenza en RSV) hebben een belangrijk aandeel in OLWI bij ouderen. Een nasofaryngeale swab voor moleculaire diagnostiek (e.g. PCR) kan deze virussen aantonen. De impact van virale diagnostiek op het antibioticumgebruik voor OLWI zonder pneumonie moet verder onderzocht worden. Bij ouderen is kolonisatie met MR pathogenen frequent en de mogelijkheid om een adequaat sputumstaal op te geven beperkt. Dit leidt tot minder en verkeerde oorzakelijke diagnosen.Gebaseerd op het profiel van de patiënt en de ernst van de OLWI, dient er vroeg gestart te worden met gepaste antibiotische therapie omdat dit de mortaliteit en verblijfsduur in het ziekenhuis kan reduceren. Voor epidemiologische doeleinden en bij patiënten die niet gunstig reageren op de ingestelde therapie is verdere diagnostiek gewenst.Alle personen boven de 65 jaar en het personeel in de gezondheidszorg, dat voor hen zorgt, dient jaarlijks tegen griep te worden gevaccineerd. Het preventieve gebruik van neuraminidase inhibitoren tegen griep dient beperkt te worden tot epidemieën binnen instellingen. Elke 65-plusser dient minstens 1 maal gevaccineerd te worden tegen pneumokokken. Het 23-valent pneumokokken en het 3-valent griep vaccin kunnen een additief preventief effect hebben tegen hospitalisatie en overlijden door OLWI bij ouderen. Vaccinatie van kinderen, als belangrijke bron voor transmissie naar ouderen, tegen pneumokokken en griep kan overwogen worden. Aspiratiepneumonie bij ouderen kan voorkomen worden door preventie en behandeling van de uitlokkende factoren en aandoeningen.Het vroegtijdig empirisch starten van antibiotica volgens de lokale richtlijnen is noodzakelijk voor ernstige niet-pneumonische OLWI (acute bronchitis en AECOPD) en pneumonie bij ouderen. Wanneer er klinische beterschap is en de koorts verdwenen is, kan men, rekening houdend met de microbiologische resultaten, de initiële therapie aanpassen. Ernstige pneumonie wordt best behandeld met de combinatie van een ß- lactam en een macrolide. Voor niet-ernstige pneumonie volstaat monotherapie. De nierfunctie en medicamenteuze interacties dienen in overweging genomen te worden wanneer er antibiotica gestart worden bij ouderen. Het antwoord op de ingestelde therapie moet opgevolgd worden. Indien de initiële therapie faalt, dienen er andere diagnosen en/of behandeling overwogen te worden. Een tweede doelstelling was om de klinische presentatie, oorzaken en diagnostiek bij ouderen gehospitaliseerd met een OLWI te bestuderen en om het aandeel en de kenmerken van respiratoire virussen hierin te bepalen. Gedurende 4 wintermaanden werden 165 ouderen (gemiddeld 82 jaar, SD: ± 6,8) die opgenomen werden met een OLWI in een prospectief observationeel onderzoek geïncludeerd. Bij alle deelnemers werden klinische en biochemische parameters en een nasofaryngeale wisser en serologie voor respiratoire virussen afgenomen. De beschikbare sputum- en bloedculturen werden geanalyseerd.De klinische presentatie bij opname maakte een onderscheid tussen virale en niet-virale OLWI niet mogelijk. Een griepaal syndroom bij een familielid (Odds Ratio = 4,25, 95 % confidence interval = 1,4-13), goede zelfredzaamheid (Odds Ratio = 4, 95 % confidence interval = 1,3-14,15) en een normaal aantal WBC (Odds Ratio = 3, 95 % confidence interval = 1,3-7,1) wezen op een virale oorzaak van de OLWI. De combinatie van de 3 symptomen: koorts (≥ 38 °C.), acuut begin (≤ 7 dagen) en hoest, kon 26 % van de OLWI veroorzaakt door griep voorspellen tijdens de wintermaanden, 30 % tijdens het griepseizoen, en 40 % vanaf de 1ste hospitalisatie van een OLWI veroorzaakt door griep. Het combineren van klinische gegevens (acuut begin, koorts, hoest, familiale expositie en normaal aantal WBC) met gegevens van surveillance uit de gemeenschap of bij hospitalisatie kan de opbrengst van virale diagnostiek verhogen. Zestig (36,5 %) oorzakelijke zekerheidsdiagnosen (positieve hemokultuur, virale cultuur of serologie) en 7 (4,2 %) waarschijnlijkheidsdiagnosen (positieve sputumcultuur) werden weerhouden. Een vroegtijdige diagnose (binnen 72 uren) was mogelijk bij 38 (23 %) en een laattijdige diagnose bij 29 (17,6 %) deelnemers. De nasofaryngeale wisser droeg voornamelijk (60,5 %) bij tot de vroege diagnosen. De helft (22/43) en 1/6 van de OLWI veroorzaakt door, respectievelijk, influenza en respiratory syncytial virus werden d.m.v. een virale kultuur gediagnosticeerd. Een kortere duur en een lagere titer van virale verspreiding bij ouderen in vergelijking met kinderen kan een oorzaak zijn van de relatief lage opbrengst van de virale diagnostiek.Diagnostiek voor virale OLWI wordt zelden gedaan bij patiënten met een bewaarde immuniteit. De lage gevoeligheid van de virale diagnostische middelen, het ontbreken van specifieke antivirale therapie, de kans op surinfectie door bacteriën en de nood om vroegtijdig antibiotische therapie in te stellen, staan het gebruik van virale diagnostische middelen in de weg. Om een effect te kunnen hebben op het beleid moet het resultaat van virale diagnostiek vroeg ter beschikking staan bij een OLWI. Virale serologie is geen acuut diagnostisch middel omdat er vooraf bestaande antistoffen aanwezig kunnen zijn en er convalescente sera nodig zijn ter bevestiging. Moleculaire diagnostiek (e.g. PCR) is meer gevoelig en heeft de rol van respiratoire virussen bij ouderen met OLWI verduidelijkt.Het antivirale middel dat de voorkeur geniet bij ouderen (de neuraminidase inhibitor oseltamivir) moet binnen de 48 uren na het begin van de griep gestart worden om een effect op de ernst en de duur (-1 dag) van de ziekte te hebben. De aspecifieke en late (60 % presenteerde zich > 48 uren na het begin) presentatie met een OLWI veroorzaakt door griep bij ouderen bemoeilijken het gebruik van antivirale middelen en verhogen de kans dat een antibioticum gebruikt wordt. Een verminderd antibioticumgebruik voor niet-pneumonische OLWI zou mogelijk zijn indien snelle virale diagnostiek wordt toegepast. Een derde doelstelling was de epidemiologie van infecties van bloedbaan veroorzaakt door pneumokokken in België te bestuderen in het algemeen en in het bijzonder bij de oudere populatie.De leeftijdsgroepen die het meest getroffen worden door infecties met pneumokokken zijn de jonge kinderen en ouderen. We vergeleken de kenmerken van infecties van de bloedbaan (bacteriëmie) met pneumokokken tussen kinderen (0-4 jaar) en ouderen (≥ 60 jaar) over een periode van 7 jaar (1994-2000). Veertien % (n= 843) van de pneumokokken-bacteriëmieën (n = 5837) deden zich bij kinderen voor en 54 % (n = 3144) bij ouderen. Het voorkomen van resistentie tegen penicilline (PR, MIC ³ 0,1mg/L) steeg van 8,2 % tot 18.9 % (P= 0,03) bij kinderen en van 5,1 % tot 16,35 % (P=0,001) bij ouderen over de studieperiode. Het voorkomen van resistentie tegen erythromycine (ER, MIC ³ 1mg/L) was hoger bij kinderen dan bij ouderen (44,7 % vs. 25,7 %, P=0.001) en steeg over de studieperiode bij ouderen (18,6 % to 33,65 %, P=0,001). Bij kinderen veroorzaken meer serogroepen en –types (SGT) bacteriëmie dan bij ouderen (36 vs. 26, P= 0,03). SGTs 6, 14, 18, and 19 veroorzaken significant meer bacteriëmieën bij kinderen dan bij ouderen. Het tegenovergestelde geldt voor SGTs 3, 7, 8, 9, 11, 12, 15, 20, 22 en 35. De 7- (7PCV), 9-, and 11-valente conjugaat vaccins tegen pneumokokken dekken significant meer bacteriëmieën bij kinderen dan bij ouderen (82%, 89,5% en 92% vs. 55,5%, 65%, and 77,5% respectievelijk, P=0,001). Het 23-valent polysaccharide vaccin (23PPV) heeft een dekkingsgraad van 95 % bij de oudere bevolking. Op basis van onze data suggereren wij een vaccinatiestrategie bij ouderen die de efficiëntie van conjugaat vaccins combineert met de brede dekking van het 23PPV.Vervolgens hebben we de analyse van de resistentie en SGT-verdeling bij pneumokokken-bacteriëmie verlengd (1994-2004: 11.163 pneumokokken-bacteriëmieën) en uitgebreid naar alle leeftijdsgroepen. De gehele PR steeg van 4,7 % in 1994 tot 15,2 % (P = 0.001) in 2000 en daalde daarna tot 9,7 % (P = 0,001) in 2004. De ER steeg van 20,4 % in 1994 tot 34,4 % (P = 0,001) in 2001 en stabiliseerde daarna. Het aandeel van bacteriëmieën veroorzaakt door pediatrische SGTs (SGT: 6, 9, 14, 19, 23; 47,4 % van de bacteriëmische stammen), gekenmerkt door een dalende PR en stabiele ER, nam af naar het einde van de studieperiode. Het aandeel van niet-pediatrische SGTs (1, 5, and 7; 20,5 % van de bacteriëmische stammen), gekenmerkt door fluctuaties in de tijd, de afwezigheid van PR en stijgende ER, nam toe naar het einde van de studieperiode. Deze veranderingen deden zich vnl. voor in de leeftijdsgroep 5-59 jaar. In vergelijking met de leeftijdsgroep 5-19 jaar, heeft de oudste leeftijdsgroep een relatief risico om een infectie met een pediatrisch SGT door te maken van 2,3 (CI: 1,9-2,7, P = 0.001). In vergelijking met de leeftijdsgroep < 5 jaar, heeft de leeftijdsgroep 60-plus een relatief risico om een bacteriëmie met SGT 3 door te maken van 7,6 (CI: 4 – 11,6, P = 0,001). De dekkingsgraad van het 7PCV bij kinderen < 5 jaar bedraagt 81,9% met een bijkomende dekking van 11,6 % door het 13-valent conjugaat vaccin (13PCV, P = 0,001). De dekking van bacteriëmische isolaten door het 13PCV en het 23PPV is, respectievelijk, 78,7 % en 95 % bij ouderen. De prevalentie van pediatrische SGTs daalde significant in België zonder dat het 7PCV werd geïntroduceerd. Dit zou kunnen verklaard worden door seculiere tendensen bij SGTs die niet in het 7PCV vaccin vervat zijn en/of effecten van het 7PCV in buurlanden met onrechtstreekse invloed in België. De PR daalde eveneens en dit zou het gevolg kunnen zijn van een verschuiving naar meer gevoelige SGTs en/of een verminderd antibioticagebruik in ons land.De stijging (1994: 5 % - 2000: 15 %) en daling (2004: 10 %) van de PR en de stijging (1994: 20 % - 2000: 34 %) en stabilisatie (2004: 33 %) van de ER bij pneumokokken geïsoleerd uit bloed en pleuraal vocht werd verder geanalyseerd d.m.v. logistische regressie. De gehele PR verliep parallel met de PR van de SGTs 6, 9, 14, 19 and 23, die 93 % van de isolaten met PR vertegenwoordigen. De PR van al de andere SGTs bleef constant over de studie periode (0 – 3 %). De gehele ER verliep parallel met de ER van SGTs 1, 4, 6, 9, 10, 11, 14, 15, 19, 23, 24 en 33, die 98 % van de isolaten met ER vertegenwoordigen. De ER van al de andere GSTs bleef constant over de studie periode (1 – 3 %). Gebruik makend van indirecte standaardisatie, kon de evolutie van PR en ER beter verklaard worden door de invloed van de proportie PR en ER binnen SGTs dan door veranderde proporties in het voorkomen van SGTs. In een gegeneraliseerd lineair model (logit link function, binomial), werd de gehele PR bepaald door de SGT-specifieke proportie van PR van alle SGTs en het proportionele voorkomen van penicilline gevoelige SGTs (alle SGTs behalve 6, 9, 14, 19, 23). Dezelfde resultaten werden bekomen voor de gehele ER, behalve voor het proportionele voorkomen van (de ER resistente) SGTs 14 and 23, die eveneens bepalend zijn (p<0.05). De stijging van het proportionele voorkomen en van de SGT-specifieke ER van het penicilline gevoelige SGT 1 en de daling van de SGT-specifieke PR (SGTs 9, 14, and 23) en ER (SGTs 10, 11, 15, 24, and 33) kunnen de daling van de gehele PR en stabilisatie van de gehele ER bij pneumokokken-bacteriëmie in België verklaren. De evolutie van de PR en ER in België is dus direct gecorreleerd met de evolutie van de proportionele SGT-specifieke resistentie en omgekeerd gecorreleerd met het proportionele voorkomen van gevoelige SGTs. Veranderingen in het proportionele voorkomen en in de proportionele ER van SGT1 speelden hierin een belangrijke rol. Nu het 7PCV in België werd ingevoerd, is verdere surveillance en moleculaire analyse van de trends in de pneumokokken-epidemiologie gewenst. Het aanpassen van toekomstige vaccins door de meest prevalente SGTs te includeren en/of de ontwikkeling van vaccins gebaseerd op antigenen gemeenschappelijk voor alle SGTs (e.g. oppervlakte proteïnen) zullen noodzakelijk zijn om de risicopopulatie te blijven beschermen. Een vierde doelstelling was om het voorkomen, de dynamiek en de risicofactoren voor nasofaryngeale kolonisatie met S. pneumoniae te bestuderen.Zonder voorafgaande kolonisatie van de bovenste luchtwegen door pneumokokken is er geen infectie. De hoogste kolonisatiegraad (tot 70 %) werd gedocumenteerd bij jonge kinderen, die als de belangrijkste bron voor verspreiding van pneumokokken in de gemeenschap beschouwd worden. Bij ouderen, die eveneens frequent infecties met pneumokokken vertonen, werd kolonisatie met pneumokokken nog niet dikwijls bestudeerd.We verzamelden nasofaryngeale wissers (NPS) bij ouderen (n = 503, gemiddelde leeftijd = 80,3 ± 10 SD), die thuis (n = 109, gemiddelde leeftijd = 66,2 ± 4,5 SD), in een rusthuis(n = 296, gemiddelde leeftijd = 84,3 ± 7,4 SD), en in het hospitaal (n = 98, gemiddelde leeftijd = 83,8 ± 6,4 SD) verbleven. Uit elk neusgat werd een NPS genomen. De eerste NPS werd direct op een selectieve bloedagar geënt en de tweede na aanrijking in een bouillon. De pneumokokken werden geïdentificeerd met klassieke bacteriologische technieken. Gekoloniseerde rusthuisbewoners en 3 negatieve controles werden opnieuw gescreend na 1, 2, 4, 8, and 12 weken. Bij een deel van de rusthuisbewoners (n = 199, gemiddelde leeftijd: 84,4 ± 7,1 SD) werd er een PCR met een a lytA gen probe uitgevoerd op het DNA geëxtraheerd uit de primaire NPS.De algemene kolonisatiegraad met pneumokokken was 4,2 % (25/503) (5.5 % (6/109) voor thuiswonenden, 4.1 % (12/296) in rusthuizen en 3,1 % (3/98) in het hospitaal, P = NS). Er waren geen significante verschillen in leeftijd en geslacht, co-morbiditeit, functionaliteit, vaccinatiestatus, voorafgaande hospitalisaties en antibioticumgebruik tussen gekoloniseerde en niet-gekoloniseerde ouderen. De aanrijking in bouillon van de tweede NPS bracht 33.3 % (7/21) van de koloniserende pneumokokken op. Gedurende de 3 maanden opvolging vertoonden 50 % van de ouderen die primair gekoloniseerd waren kolonisatie met pneumokokken t.o.v. 27 % bij de negatieve controles (P = NS). Vergeleken met de PCR heeft de cultuur techniek een gevoeligheid, specificiteit, positief en negatief predictieve waarde van, respectievelijk, 50 %, 98.5 %, 40 % en 99 %.De kolonisatiegraad met pneumokokken bij ouderen, gedetecteerd met een bacteriologische kultuur techniek, is laag. Rusthuisbewoners vertonen frequent kolonisatie met pneumokokken tijdens een opvolging van 3 maanden. De risicofactoren voor kolonisatie met pneumokokken, de optimale bacteriologische techniek en de waarde van moleculaire detectie moeten verder bestudeerd worden bij ouderen. Tenslotte werd antimicrobiële therapie en in het bijzonder sequentiële antibiotische therapie bij ouderen gehospitaliseerd met een OLWI bestudeerd.Omdat het documenteren van de oorzaak van een LRTI moeilijk is en tijd vraagt wordt er bij opname in het hospitaal klassiek gestart met empirische antibiotische therapie die gericht is op de relevante pathogenen. Daarenboven kan het uitstellen van gepaste antibiotische therapie een negatief effect hebben op de prognose. Meestal wordt er met intraveneuze antibiotische therapie gestart. Sinds enkele tientallen jaren wordt sequentiële (intraveneus – orale) antibiotische therapie onderzocht en toegepast voor thuis-verworven pneumonie en AECOPD. De overgang van intraveneuze naar orale therapie, wanneer subjectieve en objectieve infectieparameters verbeteren, biedt klinische (vroege revalidatie) en farmaco-economische (lagere kostprijs en kortere verblijfsduur) voordelen zonder de efficiëntie van de therapie te benadelen. Hoewel sequentiële antibiotische therapie dikwijls wordt toegepast, werd de efficiëntie en veiligheid ervan bij de oudste patiënten zelden bestudeerd. De sequentie cefuroxime – cefuroxime axetil is een dergelijke optie. We bestudeerden het effect van deze strategie bij ouderen die werden gehospitaliseerd met een thuis-verworven OLWI.In een prospectieve, gerandomiseerde, open-label, hospitaalstudie werd cefuroxime IV 750 mg tid gedurende 10 dagen (IV groep) vergeleken met cefuroxime 750 mg IV tid gedurende 3 dagen gevolgd door cefuroxime-axetil PO 500 mg bid gedurende 7 dagen (sequentie groep), indien klinische (verbetering van de symptomen en het verdwijnen van de koorts) en/of biochemische (vermindering van het C-reactive proteïne (CRP)) parameters dit toelieten.Er werden 142 patiënten, 71 (gemiddelde leeftijd: 83,3 jaar, ± 6 SD), M/F ratio:1,1) in the IV groep, and 71 (gemiddelde leeftijd: 81,5 jaar, ± 7 SD), M/F ratio:1,5) in de sequentie groep, in de studie opgenomen. Een pneumonie (infiltraat op RX-thorax) was aanwezig bij 83 (58,4 %) en een niet-pneumonische OLWI bij 59 (41,6 %) deelnemers (P=NS tussen de studiegroepen). De behandeling was effectief bij 84,5 % (60/71) van de patiënten van de IV groep en bij 80,3 % (57/71) van de sequentie groep (P=NS). De therapie faalde bij 15 % (21/142) van de deelnemers (P=NS tussen de studiegroepen) en na 3 dagen IV therapie faalde de behandeling bij 8,45 % (6/71) in beide studiegroepen. Bij het einde van de behandeling waren er in beide studiegroepen 2 patiënten overleden en de in-hospitaal mortaliteit bedroeg 8,5 % (12/142, P=NS tussen de studiegroepen). De verblijfsduur was niet verschillend tussen beide studiegroepen.Wanneer er een gunstig klinisch of biochemisch antwoord is na 3 dagen IV cefuroxime behandeling dan is verdere behandeling met oraal cefuroxime-axetil even effectief en veilig als een volledige IV behandeling met cefuroxime bij ouderen die worden gehospitaliseerd met een thuis-verworven OLWI. Bij deze populatie reduceerde sequentiële therapie de verblijfsduur echter niet. De kostenbesparing in deze studie kan dus enkel aan de lagere kostprijs van de orale therapie toegeschreven worden. Vroegtijdige mobilisatie en revalidatie, die vergemakkelijkt worden door sequentiële therapie, en de behandeling van co-morbiditeit zijn factoren die in rekening dienen gebracht te worden bij toekomstige studies over de impact van sequentiële therapie bij de oudste patiënten.