Author:

Keywords:

calcium, cardiac disease, heart failure, sarcoplasmic reticulum, dysfunction

Abstract:

Hartfalen is een zeer frekwente aandoening met belangrijke mortaliteit en morbiditeit. Ischemischecardiomyopathie tengevolge atherosclerose van de kransslagaders is de meest voorkomende oorzaak.Hoewel er belangrijke vooruitgang geboekt werd in the symptomatische behandeling en het vertragenvan de evolutie, blijft de incidentie hoog en een causatieve behandeling is niet beschikbaar. Hartfalenis het gevolg van functieverlies van de myocyten en van structurele veranderingen met apoptose enhypertrofie, die leiden tot een globale dilatatie van het hart in een proces dat remodellering wordtgenoemd. In het eindstadium van hartfalen is de Ca2+ huishouding en excitatie-contractie koppelingvan de myocyten sterk verstoord. Afname in de amplitude van de Ca2+ transienten en vertraagderelaxatie zijn belangrijke factoren in de contractiele dysfunctie. In ventriculaire myocyten van kleinezoogdieren zoals rat en muis werd aangetoond dat de excitatie-contractie koppeling structureel sterkgeorganiseerd is. Instulpingen van het plasmamembraan tot diep in de cel, T-tubuli, zorgen voor eengroot oppervlak waar gespecialiseerde structuren, couplons, gevormd worden. In deze couplonsgebeurt de koppeling tussen Ca2+ kanalen in het plasmamembraan en ryanodine receptoren in hetsarcoplasmatisch reticulum in sterk gereguleerde Ca2+ microdomeinen. In dit proefschrift onderzoekenwe of dergelijke organisatie ook bij grote zoogdieren die meer verwant zijn aan de mens voorkomt enof ischemisch hartlijden deze structuren en processen beïnvloedt.We vonden dat bij varkens de excitatie-contractie koppeling minder synchroon verloopt dan bij kleineproefdieren met tragere Ca2+ transienten. Dit kan in verband gebracht worden met een lagere densiteitvan het T-tubulair netwerk.Tijdens korte episodes van matige ischemie (6h, varkensmodel) werd aangetoond dat de regionalecontractiele dysfunctie in vivo het gevolg is van verminderde contractie van de myocyten. De Ca2+huishouding was hierbij niet veranderd, maar de respons van de myofilamenten op de aanwezige Ca2+was verminderd. Dit is het gevolg van een verhoogde expressie en activiteit van de induceerbare NOsynthase.Bij chronische ischemie (hooggradige stenose gedurende 6 weken) en een matig groot myocardinfarct(gemiddeld 9% van de linker ventrikel) was er hypertrofie van de myocyten in dit gebied invergelijking met controle. De densiteit van de T-tubuli in deze cellen was verminderd en de instroomvan Ca2+ via L-type Ca2+ kanalen gedaald. Dit leidt tot een verder verlies van synchronisatie van deCa2+ vrijstelling uit het sarcoplasmatisch reticulum, ondanks een verhoogde beschikbaarheid van Ca2+.In conclusie, in verschillende stadia van ischemische cardiomyopathie zijn er specifieke functionele enstructurele veranderingen in de myocyten. De densiteit van T-tubuli en daaraan gekoppeld desynchronisatie van de Ca2+ vrijstelling zijn een belangrijke factor in de amplitude en het tijdsverloopvan de Ca2+ transient.