Author:

Abstract:

Energieflux is een essentiële eigenschap van alle levende cellen. Alle eukaryote cellen hebben éénzelfde mechanisme ontwikkeld, om de cellulaire energiereserves te controleren en het energieverbruik te reguleren, waarin AMP-geactiveerd proteïne kinase (AMPK) de hoofdrol speelt. AMPK (of SNF1 in gist en planten) is een structureel en functioneel geconserveerd ser/thr kinase dat bestaat uit een catalytische α-subunit en regulatorische ß en γ-subunits. AMPK wordt geactiveerd door energietekort, dat weerspiegeld wordt door een toegenomen AMP:ATP verhouding, en reageert hierop door anabole processen te inhiberen en catabole processen te stimuleren, waardoor de energiebalans weer in evenwicht wordt gebracht.Neuronen zijn metabool zeer actieve cellen, met een zeer beperkte mogelijkheid voor energieopslag, wat hen zeer vatbaar maakt voor schommelingen in de energiereserves. Hierdoor is AMPK van onmiskenbaar belang voor de overleving van neuronen. Desondanks is AMPK pas recent op de voorgrond gekomen en de zeer beperkte hoeveelheid beschikbare data voorafgaand aan ons onderzoek was in hoofdzaak gebaseerd op in vitro data gebruikmakend van farmacologische of metabole stress modellen. In onze studie werd de rol van AMPK bij ontwikkeling, onderhoud en overleving van neuronen onderzocht, gebruik makend van het visueel systeem van Drosophila melanogaster als model.Gebruik makend van twee onafhankelijk gegenereerde mutante allelen van de -subunit van AMPK (alicorn, (alc)), toonden we aan dat ß-AMPK een cruciale rol speelt bij de ontwikkeling van het organisme maar niet bij de neuronale ontwikkeling. Verder toonden we aan dat hoewel ß-AMPK van belang is voor de apico-basale celpolariteit in epitheliale cellen het niet vereist is voor de correcte ontwikkeling van fotoreceptorneuronen. Hoewel dezelfde polariteitsdeterminanten op beide plaatsen tussenkomen, wijst dit op een weefselspecifieke rol voor AMPK. Bijkomend kon worden aangetoond dat AMPK een positieve invloed heeft op de overleving van de cel, want deletie van alc uit het visueel systeem en de hersenen leidt, naast gedrags- en neurofysiologische problemen, tot vroegtijdige en progressieve neurodegeneratie. Verder kon in deze studie ook worden aangetoond dat het degeneratiemechanisme niet apoptotisch en activiteitsafhankelijk is. Dit laatste kon worden aangetoond omdat de degeneratie kon worden tegengegaan door de fotoreceptoractiviteit te blokkeren. Daarenboven konden cellen in gevorderde staat van autofagie worden aangetroffen in degenererende retinas en degeneratie kon significant worden onderdrukt door autofagie te onderdrukken.We kunnen dus besluiten dat, hoewel AMPK niet essentieel is voor neuronale ontwikkeling, het van onmiskenbaar belang is voor neuronale homeostase en overleving. Deletie van AMPK leidt tot activiteitsafhankelijke neurodegeneratieve veranderingen en leidt uiteindelijk tot celdood door autofagie. Deze studie beklemtoont het belang van AMPK als respons op energetische stress en kan uiteindelijk de aanzet geven tot de ontwikkeling van nieuwe therapeutische strategieën ter behandeling van neuronale letstels en ziektes.