Author:

Abstract:

Een grote verscheidenheid aan proteïnen, betrokken bij zowel fysiologische als pathologische processen, worden gesynthetiseerd als proproteïnen en vereisen een posttranslationele proteolytische omzetting ter activatie. De proproteïne convertases zijn serine endoproteases die carboxy-terminaal klieven van een basische consensus sequentie.Bij genetische inactivatie of inhibitie van het proproteïne convertase furine werd reeds interferentie met tumorigenese en met activatie van bacteriële toxines en virale mantelproteïnen aangetoond. Aangezien furine alomtegenwoordig tot expressie wordt gebracht, is het niet alleen van belang om de ziektegerelateerde furine substraten te kennen, maar ook de fysiologische furine substraten te bepalen om in geval van een furine-inhiberende therapie mogelijke nevenwerkingen te voorspellen. Het doel van deze studie was het analyseren van de rol van furine in de endocriene pancreas en in de lever. Omdat de algemene furin knockout muis resulteerde in embryonale letaliteit, worden conditionele knockout muismodellen gebruikt om de biologische functie van furine in een volwassen stadium en in gedifferentieerde weefels te onderzoeken. Door de analyse van pancreas-specifieke furine knockout muizen hebben we een in vivo rol van furine ontdekt in de gereguleerde secretieroute, namelijk via een modulatie van de intragranulaire acidificatie. Deze muizen leden aan een type 2 diabetesachtig fenotype, aangezien de verstoorde verzuring aanleiding gaf tot secundaire problemen met gereguleerde insulinesecretie en maturatie.Lever-specifieke furine knockout muizen vertoonden een postnatale groeiretardatie en veranderde lichaamssamenstelling. Een vervangingstherapie met insulin-like growth factor-1 zorgde voor een herstel van de groei. Samengevat werden er door de studie van de weefsel-specifieke inactivatie van furine in muizen onverwachte functionele afwijkingen onthuld. Deze resultaten benadrukken het belang van in vivo onderzoek van de proproteïne convertases.