ITEM METADATA RECORD
Title: Synthese van polyazaheterocyclische verbindingen met potentieel biologische activiteit
Other Titles: Synthesis of polyazaheterocyclic compounds with potential biological activity
Authors: Van Neck, Tine
Issue Date: 13-Dec-2007
Abstract: In dit doctoraatswerk werd getracht nieuwe, niet-toxische derivaten van PKF 050-638, een reeds gekende HIV-rev inhibitor, te synthetiseren.
Nadat PKF 050-638 opnieuw gesynthetiseerd werd, kon worden gestart met een uitgebreide NMR-spectroscopische studie. Dit was noodzakelijk omdat er twijfels bestonden over de vooropgestelde structuur. Op basis van deze spectroscopische gegevens werd de juiste structuur van PKF 050-638 voorgesteld. Door een verschil in connectiviteit kon er geen intramoleculaire Michael-additie meer optreden. Deze “nieuwe lead-verbinding” vormde de start voor de synthese en de biologische evaluatie van structurele analoga van PKF 050-638.
In een eerste deel werden variaties van PKF 050-638 op twee manieren onderzocht. Vooreerst werden wijzigingen aan het centrale 1,2,4-triazoolgedeelte bestudeerd, alsook het substitutiepatroon op de benzeenring bij de 5-fenyltetrazolen. De synthese van deze analoga van PKF 050-638 werd met succes uitgevoerd door een Michael-additie van de verschillende azoolringen met ethylpropiolaat. Afhankelijk van het substitutiepatroon en centraal ringgedeelte werden verschillende regioisomeren met hun overeenkomstige stereoisomeren geïsoleerd. Over het algemeen gebeurde de substitutie op het stikstofatoom het verst verwijderd van de benzeenring. Daar waar substitutie op het andere stikstofatoom gebeurde en er een aminogroep aanwezig was in de 2-positie van de benzeenring werd steeds gesloten product gevormd.
Vervolgens werd de vervanging van de benzeenring door andere heterocyclische ringen, zoals pyrazolen en 1,2,3-triazolen onderzocht. Door het optreden van de ongewenste Dimroth-omlegging bij deze laatste klasse van verbindingen, hebben we dit pad niet volledig onderzocht.
Gelijklopend met bovenstaande modificatie werd het belang van de connectiviteit van het alfa, beta-onverzadigde ester op de stikstofatomen voor de biologische activiteit onderzocht. Hiertoe werden een aantal koolstof-geconnecteerde derivaten gesynthetiseerd.
Na biologische evaluatie van de gesynthetiseerde verbindingen konden we besluiten dat een alfa, beta-onverzadigde carbonylverbinding, gebonden aan het heterocyclische systeem via een stikstofatoom, noodzakelijk is voor de activiteit ten opzichte van Rev en dat de dubbele binding best een cis-configuratie bezit. Omdat verbindingen met de cis-configuratie in mindere mate werden gevormd en minder stabiel waren dan deze met een trans-configuratie, werd gestart met de synthese van nieuwe gefusioneerde 1,4-oxazepin-7-onen, dewelke uitgaande van hydroxymethylderivaten van benzimidazool, 3-fenylpyrazool en fenyl-1,2,4-triazool door middel van een koppelingsreactie met chlooracrylzuur en koppelingsreagens EDCI in vrij goede opbrengst werden gesynthe-tiseerd. Andere koppelings-reacties zoals de Mitsunobu-reactie of gebruik van DCC en propiolzuur bleven zonder succes. Fischer-verestering van de hydroxymethylderivaten met propiolzuur was een andere mogelijkheid, maar de rendementen lagen duidelijk lager. Deze laatste verbindingen bevinden zich op het moment van schrijven nog in de testfase.
URI: 
Publication status: published
KU Leuven publication type: TH
Appears in Collections:Molecular Design and Synthesis
Afdeling Organische synthese

Files in This Item:
File Description Status SizeFormat
PhDthesis Tine Van Neck.pdf Published 3179KbAdobe PDFView/Open

These files are only available to some KU Leuven staff members

 


All items in Lirias are protected by copyright, with all rights reserved.