ITEM METADATA RECORD
Title: Synthesis and biological evaluation of radioligands for in vivo visualization of type 2 cannabinoid receptor using positron emission tomography
Other Titles: Ontwikkeling en biologische evaluatie van radioliganden voor in vivo visualisatie van de cannabinoid type 2 receptor met positronemissie tomografie
Authors: Evens, Nele
Issue Date: 26-Feb-2010
Abstract: De cannabinoid receptor type 1 (CB1R) en cannabinoid receptor type 2 (CB 2R) zijn onderdeel van het endocannabinoid systeem, dat ook endogene lig anden zoals anandamide en 2- arachidonoyl glycerol omvat, samen met meta bolisatie- en transportproteïnen. De CB1R wordt tegenwoordig uitgebreid onderzocht omwille van zijn betrokkenheid in de therapeutische en psycho actieve effecten van cannabinoïden in het centraal zenuwstelsel. De CB2R is gerelateerd aan het immuunsysteem en wordt ondere andere geëx primeerd in milt, lymfeknopen en amandelen. In het centraal zenuwstelsel werd slechts lage CB2R expressie waargenomen. Bij sommige ziekteb eeldenwordt de CB2R echter overgeëxprimeerd, voornamelijk in geactiveerd e microglia. Perifere CB2R overexpressie werd waargenomen in tumor en, inflammatie van het endometrium en in humane en muis atherosclerotis che plaques. In het centraal zenuwstelsel is CB2R overexpressie gerelateerd aan neuro inflammatie. CB2R overexpressie in geactiveerde microglia werd ond er andere waargenomen in de ß-amyloid plaques in de hersenen v an Alzheimer patiënten, in actieve en chronisch actieve plaques in de he rsenen van multiple sclerose patiënten en in het gekwetste striatum van een rat model voor de ziekte van Huntington. Niet-invasieve beeldvorming geeft informatie over receptor kwantiteit en lokalisatie. De hoeveelheid aan geïnjecteerde radioligand is laag en oefent dus geen invloed uit op het bestudeerde biologische systeem.& nbsp; Positronemissie tomografie is een zeer gevoelige techniek met een goede ruimtelijke resolutie. De beschikbaarheid van een radio ligand met affiniteit voor de CB2R zou toelaten om deze te visualiseren in de bovenstaand beschreven neuroinflammatoire condities, om de diagnos e van bepaalde (neuro)inflammatoire aandoeningen te verbeteren en om de evaluatie van nieuwe CB2R liganden met mogelijk toekomstig gebruik als t herapeutisch middel te vergemakkelijken. In deze studie werden vijf verschillende radioliganden met affiniteit vo or de CB2R ontwikkeld en biologisch geëvalueerd. [11C]Sch225336 heeft hoge in vitro affiniteit voor de CB2R, maar vertoon de geen bloed-hersenbarrière penetratie of in vivo CB2R binding in de mi lt in een biodistributiestudie in muizen. Deze radioligand zal dus niet gebruikt kunnen worden voor visualisatie van de CB2R in neuroinfla mmatoire ziektebeelden. [11C]GW405833 en [18F]FE-GW405833 vertoonden beide veelbelovende ra dioligand eigenschappen. Ze hebben beide een laag nanomolaire affi niteit voor de CB2R in vitro en zijn zeer selectief ten opzichte van de CB1R. Hun hersenopname is hoog in een muis biodistributiestudie.&n bsp; Voor het fluor-18 gemerkte derivaat werd echter de aanwezigheid van radiometabolieten en een trage hersenklaring vastgesteld. Wegens het feit dat er geen in vivo binding aan milt CB2R in muis of rat werd w aargenomen, werd in vivo binding van [11C]GW405833 aan de humane CB 2R bewezen in een rat model met lokale humane CB2R overexpressie in het rechter striatum. De hersenkinetiek van [11C]GW405833 werd oo k onderzocht in een µPET study in een primaat. De radioligand vertoonde ook hier een hoge hersenopname, maar de uitwas was veel trage r vergeleken met de resultaten van de muis biodistributiestudie. Twee 2-oxochinoline afgeleiden werden radioactief gemerkt met respectiev elijk koolstof-11 ([11C]NE40) en fluor-18. Deze radioliganden vert oonden de hoogste hersenopname in muizen van alle bestudeerde radioligan den, maar de hersenopname van [11C]NE40 in ratten was slechts half zo hoog. Om de penetratie van [11C]NE40 over de bloed-hersenb arrière te bevestigen, werd een µPET studie in een rhesus aap uitge voerd. Deze radioliganden waren de enigen die in vivo binding aan de CB2R in muis en rat milt vertoonden. Bovendien werd binding aan de humane CB2R bevestigd in een rat model met lokale humane CB2R overex pressie in het rechter striatum. Verschillende derivaten van NE40 werden gesynthetiseerd om de structuur- activiteitsrelatie van deze 2-oxochinoline afgeleiden te onderzoeken.&nb sp; Het uiteindelijke doel is het vinden van een molecule met subnanomol aire affiniteit voor de CB2R en ideale radioligand eigenschappen. We kunnen besluiten dat [11C]NE40 de meest interessante radioligand eigenschappen bezit, omwille van zijn specifieke CB2R binding in muis e n rat milt, zijn hoge hersenopname en snelle hersenuitwas in een rhesus aap en zijn in vivo binding aan de humane CB2R. Verdere studies in diermodellen voor neuroinflammatie en humane klinische studies zullen d e waarde van deze radioliganden voor de visualisatie van CB2R verder moe ten aantonen.
Publication status: published
KU Leuven publication type: TH
Appears in Collections:Radiopharmacy
Nuclear Medicine & Molecular Imaging

Files in This Item:
File Status SizeFormat
thesis_Nele_Evens.pdf Published 6311KbAdobe PDFView/Open Request a copy

These files are only available to some KU Leuven Association staff members

 




All items in Lirias are protected by copyright, with all rights reserved.