ITEM METADATA RECORD
Title: Peptides and peptidomimetics: investigation of new and improved methods and techniques.
Other Titles: Peptiden en peptidomimetics: ondezoek van nieuwe en verbeterde methoden en technieken.
Authors: Claerhout, Stijn
Issue Date: 13-Jan-2010
Abstract: Peptiden en “peptidomimetica” zijn interressante verbindingen voor de on twikkeling van geneesmiddelen. De synthese van peptiden en peptidomimeti ca met dezelfde biologische effecten als hun natuurlijke analoga, maar m et verbeterde stabiliteit, selectiviteit en farmacokinetische eigenschap pen is een actief onderzoeksdomein. De ontwikkeling van dergelijke verbi ndingen is echter duur en tijdrovend. Daarom is er een grote nood aan sn elle methodes en verbeterde synthesetechnieken. In dit werk werden verbe terde methodes en nieuwe technieken voor de ontwikkeling van dergelijke peptiden en “peptidomimetica” onderzocht. Het gebruik van microgolfbestr aling speelde een belangrijke rol tijdens dit onderzoek. Vier geoptimali seerde methoden en technieken worden in deze thesis gepresenteerd. Ten eerste werd een nieuwe zuurgevoelige linker voor de “BAL” vaste fase strategie voor cyclische peptiden ontwikkeld. Deze nieuwe linker is brui kbaar met zowel de Boc als de Fmoc-strategie en is stabiel tijdens de ontscherming van zuurgevoelige zijketenschermgroepen. Splitsing van het gewenste peptide, dat via de nieuwe linker aan het hars gekoppeld is , gebeurt in zuur milieu (TFA/TIS, 95:5) op verhoogde temperatuur (80°C) en onder microgolfbestraling. Het gebruik van deze nieuwe linker gecomb ineerd met microgolfbestraling werd met succes toegepast bij verschillen de stappen voor de synthese van cyclische peptiden. Vervolgens werd een nieuwe, efficiente, gevoelige en betrouwbare test vo or de visuele detectie van harsgebonden primaire en secundaire amines on twikkeld, gebaseerd op 1-methyl-2-(4’-nitrofenyl)-imidazo[1,2-a]pyrim idiniumperchlorate (DESC). De voordelen van deze nieuwe “DESC”-tes t t.o.v. vroeger beschreven testen zijn de hoge gevoeligheid voor primai re en secondaire harsgebonden amines, evenals zijn betrouwbaarheid. Deze nieuwe test is handig voor het volgen van vaste fasereacties tijdens pe ptidesynthese. Deze test kan tevens gebruikt worden voor de visuele dete ctie van harsgebonden thiolen. Ten derde werd een nieuw microgolf-geassisteerd protocol voor de functio nalisering van een niet-peptide “scaffold” ontwikkeld. Dit protocol werd geoptimaliseerd voor de substitutie van 2(1H)-pyrazinonen op de N1-p ositie via Cu(II)-gekatalyseerde koppeling met boronzuren (Chan-Lam reac tie). De reacties werden uitgevoerd op 0ºC onder microgolfbestraling met simultane koeling. Dit bleek heel gunstig te zijn voor de koppelingsrea ctie en tegelijkertijd voordelig voor het voorkomen van ontbinding van d e gevormde verbindingen. Dit laatste werd vastgesteld bij hogere tempera turen. Bovendien werd aangetoond dat de keuze van de base voor deze reac tie een belangrijke rol speelt. Ten slotte werd een nieuwe klasse van ß-turn analoga ontwikkeld d.m .v. een computationele analyse van de furopyrazine “scaffold” die gefunc tionaliseerd werd met een amine- en zuurgroep op de C2- en C7-positie. H et doel was de ontwikkeling van een algemene methode voor de funtionalis ering van de furopyrazine “scaffold” als analogon van een natuurlijke &# 946;-turn. Drie verschillende benaderingen werden getest. We zijn er in geslaagd een analogon te maken van het tripeptide, Ala-Ala-Phe in een be perkte ß-turn conformatie. Een algemene methode met een hoge opbren gst voor de synthese van deze nieuwe klasse ß-turn analoga werd ech ter nog niet ontwikkeld. De recentste resultaten lijken veelbelovend en zullen nog verder worden onderzocht.
Table of Contents: 1 Introduction 1
1.1 Drug development 2
1.2 Privileged structures 4
1.3 Microwave-Assisted Drug Discovery 6
1.3.1 Introduction 6
1.3.2 A brief history of microwave assisted organic chemistry 6
1.3.3 Microwave dielectric heating 8
1.3.4 Comparison of microwave-assisted and conventional organic synthesis 9
1.3.5 Microwaves and medicinal chemistry 10
1.3.6 Microwave assisted peptide synthesis 12
1.4 Goal and general framework of the presented research 16
1.4.1 Goal of the presented research 16
1.4.2 General framework in which the presented research fits 17
2 Development of a new backbone amide linker for the synthesis of cyclic oligopeptides 21
2.1 Introduction 22
2.2 Goal 25
2.3 Synthesis and evaluation of linkers made for the BAL strategy 25
2.3.1 Synthesis of modified BAL’s and attachment to the amino functionalized polystyrene resin 25
2.3.2 Optimization of the BAL-strategy 27
2.3.2.1 Evaluation of linker 1 with Hypogel® 27
2.3.2.2 Optimization of linker 2 and 3 with an aminomethylated polystyrene resin and optimization of the microwave-assisted BAL-strategy 30
2.3.2.2.1 Reductive amination 30
2.3.2.2.2 Coupling of the second amino acid via the symmetrical anhydride 31
2.3.2.2.3 Chain elongation 32
2.3.2.2.4 Release from the solid support 33
2.3.3 Evaluation of the BAL-strategy for the synthesis of linear and cyclic peptides 34
2.3.3.1 Synthesis of the randomly chosen peptide cyclo (Phe-Leu-Arg--Ala-Phe) (4) applying linker 3 35
2.3.3.2 Synthesis of linear H-Phe-Leu-Ala-β-Ala-Phe-OH and cyclo (Phe-Leu-Ala-β-Ala-Phe) applying linker 2 and 3 37
2.3.3.3 Conclusion 42
2.4 Evaluation of the new backbone amide linker by a comparative study for the synthesis of cyclo(Trp-Gln-Gly-β-Ala-Phe) 43
2.5 Conclusion 48
3 A new colorimetric test for solid-phase amines and thiols 49
3.1 Introduction 50
3.2 Synthesis of 1-alkyl-2-aryl-imidazo[1,2-a]pyrimidinium perchlorates and colour test with resin bound primary amines. 51
3.3 Evaluation of the sensitivity of the DESC test towards solid-phase bound primary amines 54
3.4 Evaluation of the sensitivity of the DESC test towards solid-phase bound secondary amines 56
3.5 Test with resin bound thiols 59
4 Copper(II)-mediated cross-coupling of arylboronic acids and 2(1H)-pyrazinones facilitated by microwave irradiation with simultaneous cooling 61
4.1 Introduction 62
4.2 Optimization of the Chan-Lam cross coupling reaction 63
4.2.1 Investigation of the influence of simultaneous cooling 63
4.2.2 Investigation of the influence of base and solvent 65
4.3 N-arylation of pyrazinone applying optimized MW + cooling 69
4.4 Conclusions 70
5 Furopyrazines as conformationally resticted β-turn mimics 71
5.1 Introduction 72
5.2 Evaluation of the furopyrazine scaffold as β-turn mimic. 78
5.2.1 Recent developments in the synthesis of furopyrazines 78
5.2.2 Computational analysis of the furopyrazines 78
5.2.3 Goal 80
5.3 Development of a synthetic route towards 2-amino-7-carboxylic acid substituted furo[2,3-b]pyrazines 81
5.3.1 Synthesis of the di-halo-substituted furopyrazines 81
5.3.2 Route 1: via cyanation of the 7-iodo-position 82
5.3.2.1 Cyanation of the 7-position 82
5.3.2.2 Azidation of the 2-chloro position of the cyano functionalized furopyrazine 84
5.3.2.3 Buchwald-Hartwig reaction on the 2-chloro position of the cyano functionalized furopyrazine. 85
5.3.2.4 Hydrolysis of the nitrile 87
5.3.2.5 Conclusion regarding route 1 89
5.3.3 Route 2: Via carbonylation of the 7-position 90
5.3.3.1 Mo(CO)6 as carbonyl source 91
5.3.3.2 CO-gas as carbonyl source 93
5.3.3.3 Buchwald-Hartwig amidation of compound 36 95
5.3.3.4 Conclusion regarding route 2 95
5.3.4 Route 3: Via vinylation of the 7-position. 97
5.3.4.1 Vinylation of the 7-position 97
5.3.4.2 Buchwald-Hartwig reaction on the 2-position of the vinyl functionalized furopyrazine. 98
5.3.4.3 Oxidative cleavage of the vinyl substituent 99
5.3.4.4 Oxidative cleavage prior to amidation 101
5.3.4.5 Conclusions and perspectives regarding route 3 102
General Conclusions 105
EXPERIMENTAL PART 107
Equipment used 108
Experimental part chapter 2 111
Experimental part chapter 3 118
Experimental part chapter 4 136
Experimental part chapter 5 140
Appendix 151
References 152
List of publications 162
ISBN: 978-90-8649-308-1
Publication status: published
KU Leuven publication type: TH
Appears in Collections:Chemistry - miscellaneous
Molecular Design and Synthesis

Files in This Item:
File Status SizeFormat
finale versie voor print.pdf Published 2580KbAdobe PDFView/Open Request a copy

These files are only available to some KU Leuven Association staff members

 




All items in Lirias are protected by copyright, with all rights reserved.