ITEM METADATA RECORD
Title: Translational imaging of the type 1 cannabinoid receptor in epilepsy
Other Titles: Translationele beeldvorming van de type 1 cannabinoid receptor bij epilepsie
Authors: Goffin, Karolien
Issue Date: 29-Jan-2010
Abstract: Het endocannabinoid systeem (ECS) is een belangrijk neuromodulatorisch s ysteem in de hersenen. Depolarisatie van een postsynaptisch neuron veroo rzaakt vorming van endocannabinoïden, anandamide of 2-AG. Deze worden on middellijk vrijgezet in de synaptische spleet en bewegen zich terug naar het presynaptische zenuwuiteinde, waar ze binden aan de type 1 cannabin oid receptor (CB1R) en deze activeren. Activatie van de presynaptische C B1R resulteert in een signaaltransductiecascade die enerzijds de graad v an depolarisatie verlaagt door de vrijzetting van de aanwezige ‘klassiek e’ neurotransmitter te verminderen en anderzijds op langere termijn de n euronale genexpressie beïnvloedt. Activatie van CB1 receptoren resulteer t zo in een fenomeen genaamd ‘depolarisatie-geïnduceerd onderdrukking va n de inhibitie’ (DSI) op GABAerge neuronen en ‘depolarisatie-geïnduceerd onderdrukking van de excitatie’ (DSE) op glutamaterge neuronen. Bij de mens toonde in vivo positron emissie tomografie (PET) van de CB1R beschi kbaarheid in de hersenen met de tracer [18F]MK-9470 een hoge CB1R e xpressie in de frontale neocortex, voornamelijk in de anterior cingulair e en orbitofrontale cortex, in het neostriatum en in de posterior cingul aire cortex en precuneus. Er is een matige CB1R beschikbaarheid in de te mporale, insulaire, parietale en occipitale neocortex en in het cerebell um, terwijl er een lage expressie is in de hippocampus, pallidum, thalam us en pons. De CB1R beschikbaarheid is hoger bij mannen dan bij vrouwen en neemt, bij vrouwen, toe met de leeftijd. Epilepsie is een chronische neurologische aandoening die gekenmerkt word t door het herhaaldelijk voorkomen van epileptische aanvallen. Wereldwij d lijden zo’n 50 miljoen mensen aan epilepsie en de ziekte wordt gecontr oleerd, maar niet genezen, door antiepileptica in ongeveer 70% van de pa tiënten. Er blijft dus vraag naar nieuwe, anticonvulsieve medicatie. Het werd aangetoond in diermodellen van epilepsie en bij de mens dat het EC S ‘op vraag’ bescherming biedt tegen overexciteerbaarheid van neuronen e n tegen acute aanvallen. Het is eveneens neuroprotectief tegen excitotox iciteit via een CB1R-afhankelijk mechanisme. In dit werk tonen we aan dat het ECS in het algemeen en de CB1R meer spe cifiek betrokken is in de pathologie van epilepsie. We hebben de CB1R be schikbaarheid in vivo bestudeerd in het pilocarpine model van temporale kwab epilepsie (TLE) en bij patiënten met epilepsie, gebruikmakend van ( micro)PET beeldvorming en [18F]MK-9470. We hebben eveneens in vivo het hersenmetabolisme bestudeerd bij het pilocarpine model en het effect nagegeaan van de toediening van anti-epileptische medicatie op de CB1R beschikbaarheid. In het pilocarpine model van epilepsie bij de rat wordt epileptogenese g etriggerd door een status epilepticus die chemisch geïnduceerd wordt doo r de cholinerge substantie, pilocarpine. Het model bootst meerdere kenme rken van humane TLE na, zoals gelijkenissen in pathologie, gedragsmatige afwijkingen en het verschijnen van partiële en gegeneraliseerde aanvall en. Na de silentieuze fase van epileptogenese ontwikkelen de dieren spon tane aanvallen en chronische epilepsie. Vroeg in de silentieuze fase was de CB1R beschikbaarheid verhoogd in de experimentele dieren in het limb ische systeem en de motorische cortex. Het metabolisme was gedaald in de hippocampus, de entorhinale en somatosensorische cortex. Er was een pos itieve correlatie tussen de CB1R beschikbaarheid en de duur van de epile ptogenese in het limbische systeem, de prelimbische en motorische cortex , het striatum en cerebellum. Tijdens de fase van chronische epilepsie b leef de CB1R beschikbaarheid verhoogd bij epileptische dieren in het lim bische systeem, de thalamus en het striatum. Het metabolisme was gedaald in de hippocampus en entorhinale cortex. Het antiepilepticum valproaat veroorzaakt een cerebrale toename in CB1R beschikbaarheid na toediening bij gezonde ratten. Deze stijging is mogelijk een mechanisme voor de ant iconvulsieve werking van valproaat. Deze toename in CB1R beschikbaarheid werd niet waargenomen met levetiracetam. Bij patiënten met mesiale TLE met hippocampale sclerose was er een verho ogde CB1R beschikbaarheid in de ipsilaterale temporale kwab, die negatie f correleerde met de latentie sinds de laatste aanval en positief met he t aantal aanvallen in de laatste maand. Er was ook een gedaalde CB1R bes chikbaarheid in de ipsilaterale superior insulaire cortex. In een deel v an de patiënten met een focale corticale dysplasie was er eveneens een v erhoogde CB1R beschikbaarheid ter hoogte van de functionele aanvalsfocus . Al deze patiënten werden gescand kort na hun laatste aanval en in een periode van hoge aanvalsfrequentie. We speculeren dat deze dynamische, aanvalsafhangelijke toename in CB1R b eschikbaarheid ter hoogte van de functionele aanvalsfocus bij patiënten en dieren een protectief mechanisme zou kunnen zijn waarmee neuronen tra chten zich te beschermen tegen hyperexciteerbaarheid, verdere aanvalsact iviteit en excitotoxiciteit. CB1R PET beeldvorming zou kunnen gebruikt worden als een biomarker voor epileptogenese. Dit werk kan de basis vormen voor potentiële therapeutis che strategiën om het proces van epileptogenese te beïnvloeden of om aan vallen te behandelen bij refractaire epilepsie.
Publication status: published
KU Leuven publication type: TH
Appears in Collections:Nuclear Medicine & Molecular Imaging
Research Group Experimental Neurology
Laboratory for Epilepsy Research

Files in This Item:
File Status SizeFormat
PhD_Thesis_Karolien_GOFFIN.pdf Published 1973KbAdobe PDFView/Open Request a copy

These files are only available to some KU Leuven Association staff members

 




All items in Lirias are protected by copyright, with all rights reserved.