ITEM METADATA RECORD
Title: The molecular basis of congenital disorders of glycosylation type I
Other Titles: The molecular basis of congenital disorders of glycosylation type I
Authors: Schollen, Elisabeth; S0083394
Issue Date: 25-May-2005
Abstract: N-glycosylatie is één van de belangrijkste en meest verspreide vorm en van post-translationele modificatie. De N-glycanen van proteïnen spel en een belangrijke rol in zowel de uiteindelijke functie van een proteïn e als in het metabolisme ervan. De benaming ‘Congenitale Defecten van Glycosylatie’ (Congenital disorder s of Glycosylation, CDG) groepeert alle aandoeningen die veroorzaakt wor den door defecten in de N-glycosylatie. In deze thesis beperk ik mij tot type I (CDG-I) met defecten in de synthese of de transfer van het kern glycaan GlcNAc2Man9Glc3 in het endoplasmatisch reticulum (ER). De synthe se van dit lipide gekoppeld glycaan verloopt identiek in alle celtypes. Een defect in één van deze stappen resulteert daarom in een algemen e hypoglycosylatie en dus in een multi-systeem aandoening. Er zijn momenteel 12 verschillende vormen CDG-I beschreven. In vier daar van is het defect gelegen in een enzyme dat betrokken is in de synthese van dol-P-Man (CDG-Ia (PMM2), CDG-Ib (MPI); CDG-Ie (DPM1), CDG-If (MPDU1 )). Deze defecten zullen resulteren in een verminderde beschikbaarheid v an dol-P-Man in het lumen van het ER en zullen alle dol-P-Man afhankelij ke glycomodificaties beïnvloeden. De overige acht vertonen een verminder de activiteit in één van de specifieke ER glycosyltransferases (CDG -Ic (ALG6), CDG-Id (ALG3), CDG-Ig (ALG12), CDG-Ih (ALG8), CDG-Ii (ALG2), CDG-Ij (DPAGT1), CDG-Ik (ALG1), CDG-IL (ALG9)). Hierdoor zal de synthes e van het volledige GlcNAc2Man9Glc3 glycaan verminderd worden en/of zal een tussenvorm van dit glycaan accumuleren. Dergelijke tussen vormen zijn minder geschikt als substraat voor het transferase complex e n zullen dus leiden tot hypoglycosylatie. De CDG-I syndromen zijn zeldza me tot zeer zeldzame aandoeningen die autosomaal recessief worden overge ërfd. CDG-Ia wordt veroorzaakt door een defect in het fosfomannomutase gen (<I &gt;PMM2) en is de meest voorkomende vorm van CDG-I. Deze hogere frequen tie wordt veroorzaakt door één specifieke mutatie namelijk R141H. R 141H is een zeer ernstige mutatie en vermindert de PMM enzyme acitivitei t zodanig dat ze niet meer meetbaar is. Door de virtuele afwezigheid van PMM2 activiteit is een homozygoot R141H genotype waarschijnlijk niet le efbaar. Ondanks deze genetische letaliteit is in de normale Europese bev olking 1 op de 72 individuen drager van deze mutatie. In de CDG-Ia popul atie is ongeveer 75% van de patiënten samengesteld heterozygoot voor R14 1H en een andere PMM2 mutatie. We hebben berekend dat een selectief voor deel van 0,06% voldoende is om deze hoge dragerschapsfrequentie in stand te houden. Op basis van observaties tijdens 5 jaar prenatale diagnostie k voor CDG-Ia blijkt dat deze mutatie bevoordeeld zou zijn tijdens de vo ortplanting. Het herhalingsrisico bij CDG-Ia families blijkt hoger dan n ormaal en leunt meer aan bij één op drie dan de normale één op vier. Dit betekent dat de mutante PMM2 allelen, waaronder R141H, vaker worden overgedragen dan de normale allelen en zo de frequentie van R141H in stand gehouden kan worden. De frequentie van CDG-Ia werd berekend op 1/20.000. Dit is veel hoger da n de geobserveerde frequentie. CDG-Ia wordt waarschijnlijk niet altijd h erkend omwille van de grote variëteit aan klinische presentaties. Het kl inisch beeld variëert van een ernstige multi-systeem aandoening met bepe rkte levensverwachtingen tot een zeer milde presentatie met milde neurol ogische afwijkingen als belangrijkste kenmerk. Er bestaat een zeker verb and tussen het genotype en fenotype van een CDG-Ia patiënt maar de progn ostische waarde van het genotype is nog erg beperkt. De precieze pathoge nese en de invloed van andere factoren is hiervoor nog niet voldoende ge kend. Over de overige CDG-I types is nog weinig gekend, vooral omdat ze erg ze ldzaam zijn. De kennis beperkt zich veelal tot het genetisch defect en o mvat de identificatie van het humane gen en de functionele karakterisati e van de mutatante enzymen. Ter illustratie bespreek ik twee interessant e observaties. De eerste casus is een CDG-Id patiënt met een klinische presentatie die overeenkomt met een CDG beeld. Op het eerste zicht was deze patiënt homo zygoot voor de ALG3 mutatie R266C. Nochtans was geen van beide ouders dr ager van deze mutatie. Verder onderzoek toonde aan dat de patiënt een ze er zeldzame combinatie van twee genetische defecten vertoonde. Het genot ype werd veroorzaakt door een segmentele uniparentele isodisomie voor de chromosomale regio 3q21.3-3qter in combinatie met een de novo mutatie. Het tweede voorbeeld betreft een genotype-fenotype paradox tussen de vie r CDG-Ih patiënten. Drie patiënten uit onze reeks waren samengesteld het erozygoot voor een ALG8 splice mutatie en een ALG8 missense mutatie waar van werd aangetoond dat ze geassocieerd zijn met een residuële enzyme ac tiviteit. De patiënten vertoonden een ernstig klinisch beeld en overleef den geen drie maanden. De andere CDG-Ih patiënt, beschreven door een Fra nse groep, vertoonde twee zogenaamde “nul” mutaties maar had nochtans ee n relatief milde vorm van CDG. Op dit moment hebben we geen verklaring v oor deze tegenstelling. Het volledig spectrum van de CDG-I genetische heterogeniteit is ze ker nog niet gekend. De lijst van CDG-Ix patiënten groeit gestaag aan en vertegenwoordigt intussen al 50% van de CDG-I patiënten, CDG-Ia niet me egerekend. Momenteel is er behoefte aan nieuwe benaderingen voor de scre ening van nieuwe CDG-Ix kandidaat genen. LLO analyse heeft zijn diensten bewezen bij de karakterisatie van de ER glycosyltransferase defecten. D e meeste hiervan zijn intussen reeds gekoppeld aan een bepaald type CDG- I. Een genetische screening kan handig zijn voor enzymen die biochemisch niet makkelijk meetbaar zijn. Twee dergelijke kandidaat-genen zijn het GDP-mannose pyrfosforylase (GMPP) en het oligosaccharyl transferase comp lex (OST). GMPP katalyseert de reactie tussen PMM2 en DPM1 in de biosynt hese van de dol-P-man mannose donor. Een defect in het GMPP is daarom wa arschijnlijk klinisch vergelijkbaar met een effect in PMM2 en DPM1. Bij een verminderde OST activiteit zal de transfer van het glycaan van dolic hol naar het proteïne trager verlopen. Dit zal waarschijnlijk ook in het typische CDG-I onderglycosylatie patroon resulteren. DHPLC werd gebruik t om een reeks CDG-Ix patiënten te screenen op mutaties in deze genen. E r werden echter geen pathogene mutaties gevonden. De ontwikkeling van ni euwe strategieën voor het testen van kandidaat gendefecten, is essentiee l voor de verdere uitbreiding van het genetisch CDG-I spectrum.
Publication status: published
KU Leuven publication type: TH
Appears in Collections:Clinical Genetics Section (-)
Section Child - Miscellaneous (-)
Department of Human Genetics - miscellaneous

Files in This Item:

There are no files associated with this item.

Request a copy

 




All items in Lirias are protected by copyright, with all rights reserved.