ITEM METADATA RECORD
Title: Monocytes and Macrophages : Emerging Role in Diabetes and Targets for Vitamin D
Authors: Giulietti, Annapaula; M9931726
Issue Date: 2-Jun-2006
Abstract: Macrofagen en monocyten vormen een belangrijke schakel in het immuunsyst eem. Deze cellen zijn de hoofdrolspelers in het aangeboren immuunsysteem , maar dragen tevens bij tot de verworven immuniteit door hun interactie met T-cellen. Een gestoorde macrofaagfunctie is dan ook een frequent vo orkomend fenomeen bij tal van immuungemedieerde aandoeningen. In dit wer k werd de rol van monocyten en macrofagen in de pathogenese van diabetes bestudeerd. Bovendien werd de rol van deze cellen als mogelijk doelwit voor de behandeling met vitamine D en meer specifiek de geactiveerde vor m 1,25-dihydroxyvitamine D3 [1,25(OH)2D3] en structurele analogen van di t hormoon onderzocht. We stelden vast dat monocyten afkomstig van type 1 en type 2 diabete pat iënten een pro-inflammatoir profiel vertonen. In type 1 diabetes observe erden we een opregulatie in mRNA expressie van de p40 subunit van IL-12 en IL-23, zowel op basaal niveau als na immuunstimulatie. Eveneens werd een toename in mRNA expressie waargenomen van p19, een andere subunit va n het recent ontdekte cytokine IL-23. IL-12 werd reeds omschreven als ee n sleutelcytokine in immuungemedieerde aandoeningen zoals type 1 diabete s maar de rol van IL-23 in auto-immuniteit is echter nog erg omstreden. IL-23 wordt beschouwd als één van de belangrijkste cytokinen die betrokk en zijn bij de inductie van experimentele auto-immune encephalomyelitis in muizen (een diermodel voor multiple sclerosis) en bij collageengeïndu ceerde artritis. Onze data suggereren nu ook een mogelijke rol voor IL-2 3 in type 1 diabetes. In type 2 diabetes observeerden we een uitgesproke n pro-inflammatoir cytokineprofiel, gekenmerkt door hoge mRNA expressien iveaus van TNF-&#945; en IL-6. Dit inflammatoir profiel correleerde voor namelijk met de aanwezigheid van macrovasculaire complicaties, wat overe enstemt met eerdere observaties. Deze data wijzen erop dat dus ook monoc yten een belangrijke bron van ontsteking vormen in deze ziekte. In onze experimenten vertoonde 1,25(OH)2D3 sterke immuunmodulatorische e igenschappen in monocyten afkomstig van diabete en gezonde individuen. N aast een significante onderdrukking van IL-12p40 mRNA vond eveneens een opmerkelijke daling van IL-12p35 en IL-23p19 expressie plaats. Inhibitie van Th1-gedreven cytokinen zoals IL-12 en IL-23 dragen mogelijk bij tot de therapeutische eigenschappen die 1,25(OH)2D3 vertoont in auto-immuun ziekten. In type 2 diabetes werd eveneens een duidelijke onderdrukking v an inflammatoire cytokinen bekomen wanneer monocyten een pre-incubatie o ndergingen met 1,25(OH)2D3. Tal van 1,25(OH)2D3-analogen werden reeds on twikkeld die over gelijkaardige immuunmodulerende eigenschappen beschikk en als het moedermolecule, maar waarbij de ongewenste calcemische en met abole effecten geminimaliseerd konden worden. Elk van de geteste analoge n bleek, net zoals 1,25(OH)2D3, in staat om IL-12p40 mRNA te onderdrukke n. Om de effecten van 1,25(OH)2D3 in het immuunsysteem en het verband van d it molecule met aandoeningen zoals type 1 diabetes verder te ontrafelen, onderzochten we in dit werk de rol van polymorfismen in het vitamine D receptor (VDR) gen. We konden als eerste aantonen dat de korte VDR (Fok< /&gt;I polymorfisme) over een grotere “immuunactiviteit” beschikt dan de la nge VDR. Deze gegevens duiden op een mogelijke rol voor VDR- polymorfism en in auto-immune aandoeningen. Tot slot werd de rol van vitamine D in d iabetes in vivo bestudeerd aan de hand van vitamine D-deficiënte NOD- muizen. We stelden vast dat afwezigheid van vitamine D tijdens de vroege levensfaze van de dieren de ontwikkeling van diabetes versnelt. Een ges toorde macrofaagmaturatie werd geïdentificeerd als belangrijkste immuund efect, welke resulteerde in een abnormale macrofaagfunctie. Tot besluit, dit werk verschaft evidentie voor de aanwezigheid van afwij kingen in monocyten en macrofagen in diabetes. Een pro-inflammatoir cyto kineprofiel in type 2 diabete patiënten en een omgeving die overhelt naa r een Th1-profiel in type 1 diabetes dragen mogelijk bij tot het ziektev erloop. Daarenboven biedt dit werk eveneens inzicht in de discussie die vitamine D en diabetes met elkaar associeert. Vitamine D-deficiëntie in relatie tot de pathogenese van diabetes kan maar beter vermeden worden. Anderzijds kunnen 1,25(OH)2D3 en zijn analogen mogelijk ingezet worden o m de effecten van monocyten en macrofagen te moduleren ter preventie en behandeling van immuungemedieerde aandoeningen.
Publication status: published
KU Leuven publication type: TH
Appears in Collections:Medical Clerkships Centers
Clinical Residents Medicine
Clinical and Experimental Endocrinology

Files in This Item:

There are no files associated with this item.

Request a copy

 




All items in Lirias are protected by copyright, with all rights reserved.