ITEM METADATA RECORD
Title: The protein-bound solute p-cresol. Generation, elimination and clinical implications in patients with chronic kidney disease
Other Titles: The protein-bound solute p-cresol. Generation, elimination and clinical implications in patients with chronic kidney disease.
Authors: Bammens, Bert
Issue Date: 10-Jun-2005
Abstract: The protein-bound solute p-cresol - Generation, elimination a nd clinical implications in patients with chronic kidney disease De mechanismen die aan de basis liggen van de vele afwijkingen van het u remisch syndroom zijn nog onvolledig gekend. Algemeen wordt aangenomen d at de progressieve retentie van stoffen, die in normale omstandigheden d oor de nieren worden uitgescheiden, een centrale rol speelt. Klassiek wo rden deze moleculen ingedeeld op basis van hun moleculaire massa. Wannee r echter de hydrofiele/lipofiele balans als classificatie-criterium word t gehanteerd, onderscheidt zich een aparte groep van uremische moleculen : de eiwitgebonden moleculen. p-Cresol (4-methyl-fenol, 108 D a) wordt beschouwd als een prototype van deze klasse. Ongeveer 90 % van circulerend p-cresol is gebonden aan serumeiwitten bij p atiënten met vergevorderde nierinsufficiëntie. Meerdere in vitro gegeven s suggereren dat p-cresol een rol speelt in immuundeficiëntie en endotheeldysfunctie, twee belangrijke karakteristieken van het uremi sch syndroom. Net als verschillende andere eiwitgebonden moleculen, vind t p-cresol zijn oorsprong bijna uitsluitend in bacteriële eiw itfermentatie in het colon. Na absorptie, wordt het molecule gedetoxifie erd door conjugatieprocessen in de colonmucosa en de lever. Renale elimi natie van eiwitgebonden moleculen gebeurt in hoofdzaak via actief tubula ir transport. De bijdrage van glomerulaire filtratie beperkt zich tot de eliminatie van de vrije fractie. Dit werk verruimt de huidige kennis over p-cresol door de stu die van de aanmaak van het molecule in het colon in relatie tot eiwitver tering in de dundarm, van het gedrag van p-cresol tijdens ver schillende dialysetechnieken en van zijn klinische implicaties bij patië nten met chronische nierinsufficiëntie. In Hoofdstuk 2 werd de analytische techniek, gebruikt voor de meting van p-cresol beschreven: onteiwitting door aanzuren en verwarmen , gevolgd door extractie met ethyl acetaat en scheiding en detectie met gas chromatografie-massa spectrometrie. De resultaten van de studie gave n aan dat p-cresol in humaan serum voornamelijk voorkomt in d e vorm van zijn sulfaat ester p-cresylsulfaat. Daarnaast vond en we een kleine hoeveelheid geglucuronideerd p-cresol. De ho eveelheid ongeconjugeerd p-cresol was verwaarloosbaar laag. V oorts werd de belangrijke eiwitbinding van p-cresol bevestigd . Tenslotte stelden we vast dat, afhankelijk van de gebruikte onteiwitti ngsmethode, in meerdere of mindere mate hydrolyse van sulfaat ester- of glucuronidebindingen optreedt. De gemeten concentraties van p-</ &gt;cresol zullen dus afhankelijk zijn van de gebruikte staalvoorbereiding. Deze bevinding kan verklaren waarom in ons laboratorium hogere p-cresol waarden werden gemeten dan andere waarden in de literatuur. Anderzijds wijst deze vaststelling erop dat men rekening moet houden met methodologische verschillen wanneer resultaten van verschillende centra worden vergeleken. In Hoofdstukken 3 en 4 werden twee studies met een vergelijkbaar design beschreven. Door gebruik van de gevalideerde 13C eiwit ademtest en een s chatting van de dagelijks p-cresol aanmaak in het colon bij p atienten met chonische nierinsufficiëntie (al dan niet behandeld met nie rfunctievervangende therapie), werd aangetoond dat de assimilatie (diges tie en/of absorptie) van eiwitten in de dundarm gestoord is bij nierfale n. Bovendien wezen de gegevens van de twee studies op het bestaan van ee n relatie tussen gestoorde eiwit assimilatie enerzijds en de aanwezighei d van karakteristieken van het zogenaamde Malnutritie-Inflammatie-Athero slerose syndroom (MIA syndroom) anderzijds. Tenslotte vestigden de resul taten de aandacht op een belangrijk aspect van uremische toxiciteit: bij nierinsufficiëntie is, naast een verminderde renale eliminatie, ook een verhoogde productie in het colon verantwoordelijk voor de accumulatie v an p-cresol. De studies beschreven in Hoofdstukken 5 en 6 belichtten het gedrag van&amp;n bsp;p-cresol tijdens peritoneaal dialyse. De centrale bevinding va n beide studies was dat de klaring van het eiwitgebonden molecule voorna melijk wordt bepaald door de restnierfunctie. In een cross-sectionele ob servatie (Hoofdstuk 5) bleek twee derde van de totale (i.e. peritoneale + renale) klaring van p-cresol te berusten op renale eliminat ie van het molecule, in tegenstelling tot slechts één derde van de totale klaring van het water-oplosbare ureum. Deze bevinding werd onders teund en aangevuld door de resultaten van een longitudinale observatie ( Hoofdstuk 6), waaruit bleek dat een peritoneale compensatie voor het ver lies aan restnierfunctie veel makkelijker kan worden bereikt voor water- oplosbare moleculen dan voor p-cresol. De gegevens van deze s tudies suggereren het behoud van tubulaire renale eliminatie mechanismen als één van de verklaringen voor de belangrijke rol van restnierfu nctie voor de outcome van patiënten behandeld met peritoneaal dialyse. Bij hemodiafiltratie worden voor de verwijdering van uremische afvalstof fen de mechanismen van diffusie en convectie gecombineerd. In Hoofdstuk 7 werden de resultaten gerapporteerd van een gerandomiseerde cross-over studie, waarin het effect van dergelijke therapie op de verwijdering van p-cresol werd bestudeerd. Het toepassen van convectie bleek een verbetering van de eliminatie van het eiwitgebonden molecule te bewe rkstelligen en dit effect nam toe met hogere filtratievolumes. Verschill ende bevindingen van de studie wezen bovendien op het voornaamste elimin atie mechanisme van eiwitgebonden moleculen door een niet-eiwit-doorlaat baar membraan: transport van hun niet-gebonden fractie. Vrij p-< /&gt;cresol gedraagt zich wellicht als andere kleine moleculen zoals ureum en creatinine. Door de combinatie van convectie en diffusie wordt het bi ndingsevenwicht voortdurend verschoven, zodat meer vrij p-cre sol ter beschikking komt voor transport over het membraan. Naast het exploreren van de mogelijkheden van verschillende dialysemodal iteiten om de accumulatie van p-cresol te beperken, bestaat e en andere benadering erin de aanmaak van het molecule in het colon tegen te gaan. Dit werd onderzocht in een studie met gezonde vrijwilligers, b eschreven in Hoofdstuk 8. Na drie weken behandeling met de &#945;-g lucosidase inhibitor Acarbose werd een significante daling van de aanmaa k van p-cresol vastgesteld, alsook een vermindering van de se rum spiegels van het molecule. Vermits het om een piloot project ging, l iet de studie niet toe om gefundeerde conclusies te trekken met betrekki ng tot de onderliggende mechanismen. Samen met beschikbare literatuurgeg evens wijzen onze data er evenwel op dat een hogere beschikbaarheid van koolhydraten in het colon en secundaire veranderingen in de bacteriële e iwitfermentatie een causale rol spelen. De gegevens uit Hoofdstuk 9 vormden een uitbreiding van de bestaan de informatie over de rol van p-cresol en aanverwante molecul en in de pathofysiologie van het uremisch syndroom. In een cohorte van p atiënten behandeld met hemodialyse bleek de vrije serumconcentratie van&amp; nbsp;p-cresol gerelateerd te zijn aan mortaliteit. Voor het eerst werd door deze studie de accumulatie van het prototype van de eiwitgebon den moleculen in verband gebracht met dit harde eindpunt. Het was bovend ien opvallend dat enkel hogere concentraties van p-cresol gea ssocieerd waren aan mortaliteit. Voor geen enkel van de andere bestudeer de uremische moleculen was een dergelijke relatie aanwezig. Samen met de bevindingen beschreven in Hoofdstuk 5 over de relatie tussen serum conc entraties van p-cresol en uremische symptomen en in Hoofdstuk ken 3 en 4 over de associatie van het molecule met aspecten van het MIA syndroom, vormen de resultaten van Hoofdstuk 9 een belangrijke aanvullin g van de tot nog toe zeldzame klinische rapporten over de toxiciteit van eiwitgebonden moleculen. Als conclusie kunnen we stellen dat de bevindingen van dit werk bijdrage n tot een verruiming van de kennis over het eiwitgebonden molecule p-cresol. Bovendien gaven ze aanleiding tot nieuwe hypothesen en o nderzoeksvragen met betrekking tot de studie van eiwitvertering, alterna tieve dialyse mogelijkheden, interventies om de aanmaak van het molecule in het colon tegen te gaan en het impact van elk van deze op de outcome van patiënten met chronische nierinsufficiëntie.
Publication status: published
KU Leuven publication type: TH
Appears in Collections:Laboratory of Nephrology
Translational Research in GastroIntestinal Disorders

Files in This Item:

There are no files associated with this item.

Request a copy

 




All items in Lirias are protected by copyright, with all rights reserved.