ITEM METADATA RECORD
Title: Rol van VEGF bij degeneratie van motorische neuronen en zijn mogelijke therapeutische waarde: een studie in transgene muizen en ratten.
Other Titles: Role and therapeutic potential of VEGF in motor neuron degeneration: a study in transgenic mice and rats.
Authors: Storkebaum, Erik; M9508326
Issue Date: 28-Jan-2005
Abstract: Doel: Het eiwit VEGF speelt een belangrijke rol in de vorming van nieuwe bloedvaten (angiogenese), en is daarom van primordiaal belang voor de normale embryonale ontwikkeling en voor een groot aantal aandoeningen, zoals myocard ischemie, tumoren en atherosclerose. Recent werdontdekt dat VEGF ook directe effecten heeft op neuronen en op neurale cellen, o.a. glia cellen, astrocyten, Schwann cellen en neuronale stamcellen. VEGF speelt bovendien een rol in de pathogenese van amyotrofische lateraal sclerose (ALS), een neurodegeneratieve aandoening die gekenmerktwordt door degeneratie en verlies van motorneuronen, wat aanleiding geeft tot progressieve spierverlamming met de dood tot gevolg. Inderdaad, muizen met een mutatie in de VEGF genpromoter die aanleiding geeft tot verminderde VEGF expressie (VEGFd/d muizen) ontwikkelen symptomen van motorneurondegeneratie op volwassen leeftijd. In dit werk werd onderzocht (i) of VEGF motorneurondegeneratie beïnvloedt in SOD1G93A muizen -een muismodel van familiale ALS; (ii) of directe effecten van VEGF op motorneuronen een rol spelen in vivo en welke receptoren voor VEGF hiervoor belangrijk zijn; (iii) of verminderde neurale vasculaire doorbloeding bijdraagt tot het fenotype van VEGFd/d muizen, en (iv) of VEGF gebruikt zou kunnen worden als therapie voor ALS. Methode: Om een antwoord op deze vragen te vinden werden transgene muis- en ratmodellen gebruikt.
Resultaat: VEGF beinvloedt motorneurondegeneratie in de muis, aangezien verlaging van VEGF hoeveelheden in het centraal zenuwstelsel van SOD1G93A muizen resulteert in een sneller ziekteverloop en een verminderde overleving. VEGF oefent ook directe neurotrofe effecten uit op motorische neuronen in het levend organisme: wanneer transgene muizen die Flk1-een receptor voor VEGF- specifiek in volwassen neuronen tot overexpressie brengen werden ingekruist met SOD1G93A muizen had dit een positief effect op het ziekteverloop van SOD1G93A muizen. Bovendien kunnen vasculaire abnormaliteiten bijdragen tot motorneurondegeneratie: cerebrale doorbloeding was verminderd in presymptomatische VEGFd/d/SOD1G93A dubbel transgene muizen in vergelijking met enkel transgene SOD1G93A muizen. Dit suggereert dat verminderde neurale weefseldoorbloeding zou kunnen bijdragen tot het versnelde ziekteverloop en de verminderde overleving van dubbel transgene muizen. Ondanks het feit dat de vasculaire densiteit normaal was in het zenuwstelsel, alsook angiogenese, werden er talrijke microvasulaire abnormaliteiten vastgesteld in de hersenen en het ruggemerg vansymptomatische VEGFd/d muizen. Gladde spiercellen van perifere weerstandsarteries, maar niet van elastische arteries, waren dysfunctioneel in presymptomatische VEGFd/d muizen, en ook perivasculaire sympatische zenuwvezels waren dysfunctioneel. Dysfunctie van perivasculaire sympatische zenuwen werd gevolgd door structurele degeneratie van deze zenuwen. Om demogelijke bijdrage van dysfunctie van sympatische zenuwen tot ALS pathogenese te onderzoeken werd chronische sympathectomie toegepast in 1 maand oude SOD1G93A muizen, en hun ziekteverloop werd opgevolgd. Sympathectomie leek geen invloed te hebben op de leeftijd waarop de eerste symptomen zichtbaar zijn, maar de overleving van SOD1G93A muizen met sympathectomie was gereduceerd, wat suggereert dat perifere sympathectomie de vooruitgang van de ziekte versnelt. Om de in vivo relevantie van de vastgestelde defecten in vasoregulatie in VEGF?/? muizen te achterhalen werd de verhoging van cerebrale doorbloeding in respons op hypoxie bestudeerd. Deverhoging van cerebrale doorbloeding was significant lager in VEGFd/d muizen dan in wild type muizen, en in VEGFd/d/SOD1G93A dubbel transgene muizen werd al helemaal geen verhoging waargenomen. Deze veranderingen inde regeling van cerebrale doorbloeding zouden verder kunnen bijdragen tot motorneurondegeneratie in VEGFd/d en VEGFd/d/SOD1G93A muizen. Tenslotte, de bevinding dat milde transiënte ruggemergischemie motorneurondegeneratie verergert in SOD1G93A muizen wijst er nogmaals op dat vasculaire factoren kunnen bijdragen tot de pathogenese van motorneurondegeneratie.
In het laatste deel van deze thesis werd de mogelijke bruikbaarheid vanVEGF voor de behandeling van ALS geëvalueerd. Intracerebroventriculaire(ICV) toediening van VEGF eiwit had gunstige effecten in twee ratmodellen voor ALS. Wanneer de behandeling gestart werd in presymptomatische ratten ontwikkelden de symptomen van motorneurondegeneratie zich later en was overleving toegenomen. Zelfs wanneer de behandeling gestart werd wanneer de eerste symptomen reeds zichbaar waren, was de overleving van de VEGF behandelde ratten toegenomen. Bovendien verbeterde VEGF behandelingniet alleen het ziekteverloop, het resulteerde ook in een wijziging vanhet ziekte subtype van een aggressieve vorm met bulbaire onset tot een veel mildere vorm met lumbale onset. ICV toediening van VEGF verlengde overleving van motorneuronen en resulteerde in het behoud van neuromusculaire juncties, mogelijks ten gevolge van anterograad axonaal transport van ICV toegediend VEGF. Intramusculaire VEGF gentherapie met twee verschillende virale vectoren verlengde ook de overleving van SOD1G93A muizen.Eénmalige intramusculaire toediening van een VEGF coderende lentiviralevector gepseudotypeerd met rabies virus glycoproteinen dat retrograad getransporteerd wordt naar motorneuroncellichamen in het ruggemerg had een indrukwekkend effect op het ziekteverloop van SOD1G93A muizen, zowel na injectie in presymptomatische muizen als na injectie bij het verschijnen van de eerste motorische symptomen. Intramusculaire injectie van een VEGF coderende AAV2 vector in presymptomatische SOD1G93A muizen had ook een gunstig effect op het ziekteverloop en deed de levensduur toenemen. Samen tonen deze bevindingen aan dat VEGF in staat is om motorneurondegeneratie te vertragen en ze doen de hoop rijzen dat VEGF gelijkaardige effecten zou kunnen hebben in menselijke ALS patiënten.
Publication status: published
KU Leuven publication type: TH
Appears in Collections:Molecular and Vascular Biology
Laboratory of Behavioral and Developmental Genetics
Radiopharmacy
Laboratory of Angiogenesis and Vascular Metabolism (Vesalius Research Center) (+)

Files in This Item:

There are no files associated with this item.

Request a copy

 




All items in Lirias are protected by copyright, with all rights reserved.