ITEM METADATA RECORD
Title: The Epidemiology of HIV-1 Drug Resistance
Other Titles: De Epidemiologie van HIV-1 Drug Resistentie
Authors: Vercauteren, Jurgen; S0047586;
Issue Date: 20-Oct-2009
Abstract: HIV/AIDS is nog steeds één van de belangrijkste infecties wereldwijd. In landen met een goed werkende gezondheidszorg is de mortaliteit en morbi diteit van HIV-1-geïnfecteerden sterk gedaald ondanks de levenslange the rapie en de ermee verbonden neveneffecten. De huidige combinatietherapie met drie of meer antiretrovirale middelen (highly active antiretroviral therapy of HAART) kan nog steeds falen door een beperkte kracht van het toegepaste regime, een niet-optimale therapietrouw of infectie met een drugresistent virus. Deze factoren kunnen op die manier tot een onvolled ige onderdrukking van de virale replicatie leiden met resistentievorming als gevolg. De bestaande kruisresistentie binnen drugklassen beperkt bo vendien de keuze in de samenstelling van volgende regimes, ondanks het r uime arsenaal aan antiretrovirale middelen dat beschikbaar is. Hierdoor verwachten we dat drugresistentie een ernstig obstakel zal blijven in de efficiënte behandeling van HIV-1. Het testen van drugresistentie tijden s de behandeling van HIV-1-patiënten, wordt bijgevolg sterk aangeraden. Hierbij is de genotypische resistentiebepaling de meest gebruikte techni ek. De interpretatie van de geobserveerde resistentiemutaties naar kans op therapiefalen en/of succes, is door de complexiteit van resistentiepr ofielen niet altijd eenvoudig, zodat de ontwikkeling van een interpretat iesysteem voor klinisch virologen noodzakelijk werd. Na de algemene inle iding van deze thesis wordt in een review (hoofdstuk 2) daarom eerst ing egaan op de complexiteit waarmee druginterpretatie gepaard gaat en dat l eidt tot verscheidene interpretatie-algoritmes. Vervolgens geven we een overzicht van de huidige interpretatiesystemen en hun klinische evaluati e, en worden de eigenschappen van en de voorwaarden waaraan deze algorit mes dienen te voldoen, besproken. We geven ook een beknopt overzicht van reeds uitgevoerde evaluaties en vergelijkende studies van interpretatie -algoritmes. Aangezien resistent virus kan overgedragen worden, komt de eerstelijnsbe handeling in het gedrang. De precieze prevalentie van overdracht van res istent HIV-1 (‘transmission of drug resistance’ of TDR) is niet gekend e n in de literatuur worden verschillende waarden gerapporteerd. Teneinde de overdracht van resistent virus op te volgen en indien mogelijk onder controle te houden, moeten de prevalentie van TDR, de veranderingen van de geassocieerde resistentiepatronen in de tijd, en de factoren die het risico op overdracht van resistent virus verhogen, beter ingeschat worde n. In het eerste deel van deze thesis (hoofdstuk 3, 4 en 5) onderzoeken we de huidige toestand in Europa en gaan we gedetailleerder in op de sit uatie in België. Hiervoor werden in het Europese SPREAD-project klinisch e, epidemiologische en gedragsgegevens verzameld van meer dan 3.200 ther apienaïeve en nieuw HIV-1-gediagnosticeerde patiënten uit 20 Europese la nden en Israël gedurende 3 opeenvolgende rondes (2003, 2004 en 2005). De ze studiepopulatie is representatief voor de deelnemende landen in Europ a en voor de verschillende transmissiegroepen, zodat het mogelijk was om de resultaten te veralgemenen naar de totale populatie van nieuw HIV-1- gediagnosticeerde en onbehandelde personen in Europa. Eén op de tien pat iënten vertoonde tekenen van TDR. De meerderheid was drager van virus me t slechts een enkelvoudige resistentiemutatie, zodat de impact op de dru ggevoeligheid eerder beperkt ingeschat werd. Er werden eveneens mutaties geobserveerd die de genetische barrière naar resistentie verlagen, maar die op zich geen direct effect hebben op antivirale gevoeligheid en mog elijks therapiefalen. Complexe resistentieprofielen werden slechts bij e nkele personen vastgesteld. De graad van overgedragen resistentie, ongev eer 10%, kan in onze studie echter onderschat geweest zijn. Als er geen selectieve therapiedruk is, is drugresistent HIV-1 vaak minder fit dan w ild-type virus waardoor wild-type virus de overhand kan nemen in de vira le populatie of waardoor mutaties naar aminozuren kunnen reverteren die niet direct met resistentie geassocieerd zijn. Op die manier kan in een onbehandelde patiënt een minderheid van het circulerende HIV-1 over resi stentiemutaties beschikken die niet worden gedetecteerd door de klassiek e onderzoeksmethoden (populatie sequentiebepaling). De belangrijkste con clusie uit deze studie ligt op het vlak van de gezondheidszorg aangezien de resultaten de noodzaak aan routineuze genotypische resistentiebepali ng vóór de aanvang van de therapie in Europa en meer bepaald in België o ndersteunen. Verder tonen we aan dat de overdracht van resistentie stabi el bleef in de tijd, wat hoofdzakelijk een gevolg bleek te zijn van de g eboekte vooruitgang in de behandeling van HIV-1-geïnfecteerden. Maar omd at er relatief steeds minder patiënten zijn bij wie de therapie faalt, k an de belangrijkste oorsprong van TDR verschuiven naar de overdracht van resistentie tussen onbehandelde personen. Aangezien er hier geen select ieve therapiedruk aanwezig is, wordt er bij deze transmissies over het a lgemeen ook minder resistentie overgedragen. We vonden dat alleen subtyp e B een onafhankelijke voorspeller was van TDR. Ongeacht het stijgend aa ntal immigranten die gediagnosticeerd worden in Europa en die meestal dr ager zijn van niet-B subtypes, impliceert dit dat we nog steeds geen gro te toevoer zien van resistente niet-B subtypes in Europa, maar eerder ee n lokale verspreiding van resistente B-subtypes binnen Europa. Soortgelijke en meer diepgaande analyses werden eveneens uitgevoerd op d e data afkomstig van de Belgische tak in de studie waarbij stalen en geg evens afkomstig waren van alle Belgische AIDS referentielaboratoria en – centra. Vergelijkbare resultaten werden bekomen en daarbovenop konden we aantonen dat op zijn minst een deel van de overgedragen resistentie het gevolg is van overdracht tussen onbehandelde personen, naast de meer tr iviale overdracht door behandelde patiënten. Ook al moet dit resultaat d iepgaander onderzocht worden, het pleit voor een intensere screening op HIV-1 bij mensen uit risicogroepen. Analoog aan het Europese resultaat i s subtype B de enige onafhankelijke voorspeller van resistentie-overdrac ht in België. In overeenstemming met de Europese resultaten, bevestigden we eveneens dat de overdracht van resistentie niet te wijten was aan sp ecifieke karakteristieken van het subtype maar eerder aan het feit dat d e meerderheid van de niet-B subtypes die in België (of Europa) circulere n, afkomstig zijn uit sub-Saharisch Afrika waar HIV-1-behandeling slecht s recentelijk op grotere schaal werd opgestart. Ondanks de vorderingen in de behandeling van HIV-1, was er in de literat uur toch sprake van een stijgend (of alvast niet dalend) aantal multi-dr ugresistente (MDR) gevallen. Dit zijn patiënten met een virus waartegen maximaal nog één antiviraal middel, beschikbaar in de kliniek, actief is . In dat geval heeft de behandelende arts het moeilijk om een doeltreffe nde therapie op te stellen. Het is niet zeker of de huidige therapieën d it nog steeds in de hand werken of dat MDR nog een gevolg is van inferie ure combinaties die vroeger werden voorgeschreven. In het tweede deel va n deze thesis (hoofdstuk 6) onderzoeken we daarom de situatie in een coh orte van meer dan 2.300 behandelde HIV-1 patiënten in Portugal. De trend van de incidentie van resistentie (nieuwe gevallen van MDR) wordt bestu deerd tijdens de periode 2001-2006. Hieruit bleek voornamelijk dat de in cidentie van MDR in Portugal significant daalde. We verwachten dat deze trend zich ook voordoet in andere West-Europese landen en in de Verenigd e Staten van Amerika. We brengen dit in verband met de verbeterde en kra chtigere therapieën, de meer optimale therapietrouw van de patiënten, de expertise van de behandelende arts, de meer intense opvolging van labor atoriumparameters en de samenwerking tussen arts en viroloog voor de int erpretatie van optredende resistentie. Het verbeterde HIV-1-management z orgt er bovendien gedeeltelijk voor dat er minder resistentie wordt over gedragen naar nieuw-geïnfecteerde personen. Dit laatste hebben we zelf k unnen aantonen in de hierboven beschreven SPREAD-studie. Tenslotte wordt in het derde deel van deze thesis (hoofdstuk 7) dieper i ngegaan op de interpretatie van HIV-1 genotypische drugresistentie en ho e deze interpretatie evolueert in de tijd. We konden bewijzen dat de mee st recente versie van het REGA-algoritme, ontwikkeld aan het Rega Instit uut van de Katholieke Universiteit Leuven, in staat was om op een signif icante manier de therapierespons op korte termijn (8 weken) en zelfs bet er op middenlange termijn (24 weken) te voorspellen bij meer dan 5.900 p atiënten in behandeling voor HIV-1 in Italië, Duitsland, Zweden, Spanje, Portugal en Israël. Gemiddeld genomen verdubbelde de kans op een succes volle therapierespons als de zogenaamde genotypische gevoeligheidsscore, voorspeld door het REGA-algoritme, met één eenheid verhoogde. De voorsp ellende kracht van het algoritme kon nog zelfs worden verhoogd als er me er informatie over de therapiegeschiedenis en over de basiskarakteristie ken van de patiënt en van het virus in het model werd opgenomen. Bovendi en merkten we een verbetering op (hoewel niet-statistisch significant) o ver de opeenvolgende versies van het algoritme en door het invoeren van gewichtsfactoren in relatie tot de kracht van de voorgeschreven drugs. Als conclusie kunnen we stellen dat we een beetje hebben bijgedragen tot een verbetering van de inzichten in drugresistentie bij HIV-1-patiënten in rijke, Westerse landen. Uit onze resultaten bleek dat 10% van de nie uw HIV-1 gediagnosticeerde patiënten in Europa drager zijn van resistent virus, wat het uitvoeren van resistentietesten in deze patiëntenpopulat ie wettigt. Uit andere studies blijkt immers dat als de aard en de mate van resistentie tegen antivirale middelen bij de start van de eerste the rapie gekend is en in rekening wordt genomen, dit in een meer succesvoll e eerstelijnstherapie kan resulteren. Dit begunstigt op zijn beurt het v erloop van de langetermijnbehandeling van de patiënt. Ondanks de daling van de incidentie van multi-drugresistentie in behandelde patiënten en d e hiermee gepaard gaande lagere kans op overdracht van deze virussen, bl ijft het onderzoek van de overdracht van resistentie in de rijke, Wester se landen noodzakelijk. Vooral in de ontwikkelingslanden waar therapie v rij recent eindelijk op grotere schaal werd ingevoerd, wordt dit de volg ende jaren zeer belangrijk gezien de minder optimale gezondheidszorg en laboratoriumopvolging. Vanuit het Westen dienen we de recente opvolgstra tegieën voor de overdracht van resistent HIV-1 in deze regio’s, zoals vo orgesteld door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO), volledig te steune n. Aangezien er ook andere factoren dan de overdracht van resistent viru s een invloed hebben op therapiefalen en resistentieontwikkeling, zal de interpretatie van resistentie een belangrijke plaats behouden in de ind ividuele opvolging van HIV-1-geïnfecteerden. Hoewel de huidige interpret atiesystemen hun gunstige effect al hebben aangetoond, is er nog ruimte voor verbetering. Momenteel zijn de resistentieprofielen van de recent g oedgekeurde antivirale middelen nog onvoldoende onderzocht. Bovendien on tbreekt het ons aan voldoende inzicht in de impact van de virale genetis che achtergrond op de evolutie van resistentie, wat van uitermate groot belang kan zijn voor de interpretatie van resistentie in niet-B subtypes , die 90% van de HIV-1-pandemie uitmaken. Een succesvolle therapie staat of valt met het correct innemen van de antivirale middelen door de pati ënt, in bijzondere mate bepaald door het drugschema en de toxische neven werkingen. Daarom suggereren we tot slot dat de ontwikkeling van antiret rovirale middelen zich niet alleen mag richten op het voorkomen van resi stentie maar ook op het verbeteren van deze facetten. Uiteindelijk komt dit de therapietrouw ten goede, en dus onrechtstreeks ook het vermijden van resistentie.
Table of Contents: LIST OF ABBREVIATIONS 1
SUMMARY 3
SAMENVATTING 7
1 GENERAL INTRODUCTION 13
2 ALGORITHMS FOR THE INTERPRETATION OF HIV-1 GENOTYPIC DRUG RESISTANCE INFORMATION 25
3 TRANSMISSION OF DRUG RESISTANT HIV-1 IN EUROPE REMAINS LIMITED TO SINGLE CLASSES 45
4 TRANSMISSION OF DRUG RESISTANT HIV-1 IS STABILIZING IN EUROPE 67
5 PREVALENCE AND EPIDEMIOLOGY OF HIV-1 DRUG RESISTANCE AMONG NEWLY DIAGNOSED THERAPY-NAÏVE PATIENTS IN BELGIUM
FROM 2003 TO 2006 81
6 THE INCIDENCE OF MULTIDRUG AND FULL CLASS RESISTANCE IN HIV-1 INFECTED PATIENTS IS DECREASING OVER TIME (2001-2006) IN PORTUGAL 101
7 CLINICAL EVALUATION OF REGA 8: AN UPDATED GENOTYPIC INTERPRETATION SYSTEM THAT SIGNIFICANTLY PREDICTS HIV-1-THERAPY RESPONSE ON SHORT AND MID-LONG TERM 121
8 GENERAL DISCUSSION 143
BIBLIOGRAPHY 159
CURRICULUM VITAE 169
Publication status: published
KU Leuven publication type: TH
Appears in Collections:Laboratory of Clinical and Epidemiological Virology (Rega Institute)
Laboratory for Clinical Infectious and Inflammatory Disorders

Files in This Item:
File Status SizeFormat
VERCAUTEREN_PhD_October_20_2009.pdf Published 4884KbAdobe PDFView/Open

 


All items in Lirias are protected by copyright, with all rights reserved.