ITEM METADATA RECORD
Title: Metabolic imaging of therapy-induced changes in lymphoma: a (micro)PET study
Other Titles: Metabole beeldvorming van therapie-geïnduceerde veranderingen in lymfomen: een (micro)PET studie
Authors: Brepoels, Lieselot
Issue Date: 10-Jun-2008
Abstract: Metabole beeldvorming van therapie-geïnduceerde veranderingen in lymfomen: een (micro)PET studie.Er bestaat een grote wetenschappelijke interesse voor lymfomen, enerzijds omdat lymfomen relatief frequent voorkomen in jonge personen en anderzijds omdat de frequentie van deze aandoeningen de laatste jaren toeneemt, o.a. door de toenemende leeftijd van de bevolking. De ontwikkeling van nieuwe intensieve behandelingsschema’s, al dan niet gecombineerd met autologe stamcel transplantatie, heeft gezorgd voor een significante verbetering van de prognose in patiënten met slechte prognostische factoren. Specifieke moleculair gerichte behandelingen zoals immuuntherapie, waarvan het meest gekende voorbeeld ongetwijfeld rituximab (Mabthera&reg;), werden recent ontwikkeld. Deze nieuwe behandelingsstrategieën laten toe om zelfs bij patiënten die reeds meerdere klassieke chemotherapeutica kregen toegediend langdurige remissies te bereiken.Tegelijk heeft de goede prognose van de meeste patiënten geleid tot een bewustwording van de laattijdige gevolgen van therapie, zoals de sterk toegenomen kans op secundaire tumoren jaren na behandeling met combinatie radiochemotherapy. Het is daarom essentieel om therapie te beperken in patiënten met een goede prognose, maar te intensifiëren in patiënten die trager beantwoorden op de ingestelde behandeling. Een gerichte aanpak die toelaat de behandeling aan te passen aan de noden van de individuele patiënt dringt zich dan ook op. Een individueel-aangepaste behandelingsstrategie vereist een snelle en accurate methode om de chemosensitiviteit van de ziekte in de individuele patiënt in te schatten. Tevens is het gebruik van standaardiseerde respons criteria van primordiaal belang om een coherent beleid uit te bouwen. Traditioneel werd de respons op therapie altijd geëvalueerd met gestandaardiseerde criteria op basis van anatomische veranderingen in het tumorvolume, zoals gemeten met computed tomography (CT). In 1999 werden door internationale experts richtlijnen gepubliceerd voor het beoordelen van response op CT (International Working Group Criteria, IWC of IWG-criteria)(Cheson, J Clin Oncol 1999). Deze richtlijnen waren gebaseerd op metingen van de som van het product van de langste diameters van de zes grootste lymfoomletsels (SPD). Ook de resultaten van beenmerg-biopsie en andere diagnostische technieken werden in rekening gebracht. De IWC-criteria classificeren de therapierespons van de patiënt als complete remissie (CR, verdwijnen van alle lymfoomletsels), partiële remissie (PR, &gt;50&#37; afname in de SPD), stabiele ziekte (SD, <50&#37; afname in de SPD) of ziekteprogressie (PD, nieuw letsel of &gt;50&#37; toename in een diameter van een vroeger gekend letsel). Er werd ook een nieuwe respons categorie gecreëerd, “onbevestigde complete remissie”(CRu, complete remission unconfirmed) om die patiënten te classificeren met een schijnbaar goede respons (&gt;75&#37; afname in SPD) maar met een persisterende afwijking op CT. De IWC-criteria werden snel geïncludeerd in studies en breed toegepast in de dagelijkse klinische praktijk. Veranderingen in tumorvolume treden echter pas relatief laat op na therapie, wat maakt dat conventionele beeldvorming zoals CT weinig accuraat is om erg snel na het starten van therapie het effect van de behandeling in te schatten. Bovendien blijven na therapie vaak fibrotische restmassa’s over die vaak enkel nog bestaan uit littekenweefsel, doch waarvan anatomische beeldvorming het onderscheid niet kan maken met persisterend lymfoomweefsel.In vergelijking met anatomische veranderingen zijn metabole veranderingen al veel vroeger merkbaar. Al in de eerste dagen na therapie treedt er een duidelijk afname op in celviabiliteit en celproliferatie. Deze veranderingen kunnen worden gedetecteerd door het meten van de opname van 2-[18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose (FDG) met positron emission tomography (PET). Gezien FDG niet wordt opgenomen in fibrotisch weefsel, laat deze techniek ook toe om fibrotische massa’s van residueel lymfoomweefsel te onderscheiden. FDG-PET wordt inmiddels beschouwd als de meest sensitive en specifieke techniek voor het opsporen van persisterend lymfoom na therapie. Recent werd daarom een consensus meeting (International Harmonization Project, IHP) georganiseerd om herziene respons criteria op te stellen die moeten toelaten om de resultaten van PET te combineren met de anatomische resultaten van CT (IWC+PET-criteria). Deze herziene IWC+PET-criteria werden recent gerapporteerd door Cheson et al.(J Clin Oncol 2007). Het basisprincipe van de IWC+PET-criteria is dat patiënten waarvan de PET volledig negatief is voor persisterend lymfoom beschouwd worden als CR onafhankelijk van de bekomen respons op CT. De respons van patiënten met een nog persisterend positieve PET wordt onderverdeeld op basis van de resultaten van CT als PR (&gt;50&#37; respons op CT), SD (<50&#37; respons op CT) of PD (nieuw letsel of &gt;50&#37; toename op CT). Naast deze richtlijnen voor het combineren van CT en PET-resultaten, werden de bestaande richtlijnen voor de interpretatie van CT geüpdate (Cheson, J Clin Oncol 2007), en werden standaard richtlijnen geformuleerd voor het interpreteren van PET (Juweid, J Clin Oncol 2007). De leden de IHP stelden voor om de FDG-opname in een residuele massa te vergelijken met de FDG-opname in de mediastinale bloodpool als referentie. Residuele letsels na therapie met FDG-opname hoger dan het mediastinum moeten worden beschouwd als verdacht voor lymfoom, terwijl letsels met een FDG-opname lager dan het mediastinum, moeten worden beschouwd als niet verdacht. Omdat FDG-opname in kleine letsels (<2cm diameter) artificieel verlaagd lijkt door de lage resolutie van PET-systemen (partieel volume effect), dient de FDG-opname in kleine letsels te worden vergeleken met de lokale achtergrond in plaats van met het mediastinum. Tabel 1 toont een samenvatting van de verschillende richtlijnen voor respons evaluatie in lymfomen. Op basis van een reeds vroeger gerapporteerde database werd een retrospectieve studie opgezet waarbij de CT-gebaseerde IWC-criteria vergeleken werden met de nieuwe, gecombineerde IWC+PET-criteria. De CT en PET-beelden werden opgezocht in 56 patiënten met HL (Hoofdstuk II) en in 69 patiënten met NHL (Hoofdstuk III), en werden gescoord aan de hand van de IWC en de IWC+PET-criteria. De bekomen resultaten werden gecorreleerd met de outcome van de patiënten in de verschillende respons categorieën. De combinatie PET met CT door middel van de nieuwe IWC+PET-criteria was duidelijk te verkiezen boven IWC-evaluatie in patiënten met HL en patiënten met potentieel curabele en routinematig FDG-aviede subtypes van NHL (typisch voorbeeld diffuse large B-cell lymfoom, DLBCL). In deze lymfoom types leidde de combinatie PET met CT tot een duidelijk onderscheid tussen patiënten met een langdurige remissie en patiënten met een hoge kans op herval. Er werd hiermee bevestigd dat de gecombineerde IWC+PET-criteria onmisbaar zijn voor respons evaluatie op het eind van de behandeling in HL en DLBCL, zoals werd aangegeven in de gerapporteerde richtlijnen. Tegelijk kon de additionele waarde van de IWC+PET-criteria over de IWC-criteria niet worden aangetoond in patiënten met niet-curabele en variabel FDG-avide lymfoomtypes zoals mantel cel lymfoom (MCL) en folliculair lymfoom. Hoewel meerdere patiëntenreeksen gepubliceerd werden over de waarde van PET in patiënten met HL en DLBCL, werden tot nu toe geen studies gerapporteerd over respons evaluatie met PET in indolente lymfoomtypes. Daarom werd een retrospective study opgezet met het doel om de waarde van PET voor respons evaluatie te bekijken in patiënten met mantel cel lymfoom (MCL). Een database werd opgesteld bestaande uit alle lymfoompatienten die een PET/CT-scan ondergingen in UZ Gasthuisberg tussen september 2003 en december 2006 (ongeveer 2500 patiënten). Patienten met vermoeden van MCL werden geselecteerd en de diagnose werd histopathologisch nagekeken. Zevenendertig patiënten (249 PET-scans) werden weerhouden voor analyse (Hoofdstuk IV).PET/CT beelden werden gescoord met behulp van PET-, CT- en CT+PET-gebaseerde respons criteria. CT en CT+PET response evaluatie werd uitgevoerd zoals aangeraden in de IWC+PET-criteria (). De resultaten van PET werden gescoord aan de hand van de richtlijnen van de European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC)(Young, Eur J Cancer 1999). Deze richtlijnen definiëren respons als minstens 25&#37; FDG-afname na meer dan 1 cyclus chemotherapy zoals gemeten met de maximale standardized uptake value (SUV). De resultaten van deze studie toonden een hoge sensitiviteit van PET voor het in beeld brengen van lymfoomlocalisaties. Een hoge FDG-opname was gecorreleerd met de aanwezigheid van grootcellige of blastoide varianten van MCL, waarvan geweten is dat ze een meer agressief verloop hebben dan de klassieke kleincellige varianten van MCL. PET was ook een sensitieve techniek voor het opsporen van preklinisch recidief.Daarentegen kon deze studie geen additionele waarde aantonen van het gebruik van PET in de hele populatie van MCL, zoals reeds werd gesuggereerd in de IWC+PET-richtlijnen. PET-respons zoals gescoord aan de hand van de EORTC of IWC+PET-criteria had enkel een additionele waarde in een beperkte subpopulatie van MCL met intense FDG-aviditeit. De vermoedelijke verklaring hiervan ligt in het feit dat in patiënten met een relatief lage FDG-aviditeit en traag groeiende ziekte, een complete remissie bereiken niet zo belangrijk is, zolang de patiënt maar in belangrijke mate reageert op de ingestelde behandeling. Met de huidige therapeutische mogelijkheden, is de kans van om volledig ziektevrij te zijn bij MCL vrijwel afwezig. Aangezien de patiënten dus toch zullen recidiveren is de hogere sensitiviteit van PET tov. CT voor het opsporen van residuele lymfoomlocalisaties van beperkt belang. PET leidt tot een even goede risicostratificatie als CT, maar de extra kostprijs van PET is op basis van deze resultaten niet gerechtvaardigd aangezien PET het niet duidelijk beter doet. Daarom kan response evaluatie met PET op het eind van de therapie in MCL niet routinematig worden aangeraden, hoewel PET op zich gezien zijn hoge sensitiviteit wel nuttig kan zijn in specifieke indicaties. De meeste studies over PET bij lymfoompatienten zijn gebaseerd op de onderverdeling positief (verdacht) versus negatief (niet verdacht) voor lymfoom op PET, net zoals de IWC+PET-criteria. Onder een positieve scan wordt hierbij verstaan focaal of diffuus verhoogde FDG-opname hoger dan de achtergrond en incompatibel met de normale anatomie of fysiologie. Dit criterium is accuraat op het eind van de behandeling en na 2 tot 3 cycli chemotherapie, maar niet bruikbaar nog vroeger na start van de behandeling. Ook patiënten die uiteindelijk toch goed zullen beantwoorden op therapie hebben dan vaak nog verhoogde FDG-opname. Voor de behandelend arts en de patiënt is het echter wenselijk om reeds zo vroeg mogelijk na het starten van de behandeling al de prognose van de patiënt te kunnen voorspellen. Römer en coauteurs toonden aan dat al 7 dagen na start van de behandeling er een belangrijke daling van de FDG-opname optreedt in NHL (Römer, Blood 1998). Op dag 7 was er echter nog een duidelijk verhoogde opname in 4 van de 6 patiënten die uiteindelijk ziektevrij bleken na therapie. Er werd daarom aangenomen dat vroegtijdig na therapie de definitie van drempelwaarden noodzakelijk is om te voorspellen welke patiënten uiteindelijk zullen hervallen en welke niet.Om na te kijken of FDG-PET na 7 dagen de finale outcome van de patiënt kan voorspellen, en om te bepalen wat de optimale drempelwaarden hiertoe zijn, werd een prospectieve studie opgezet in 30 patiënten met een nieuwe diagnose van DLBCL. Deze patiënten ondergingen een extra PET/CT onderzoek exact 7 dagen na start van de behandeling met R-CHOP. De FDG-opname werd gekwantificeerd onder de vorm van SUV-waarden en vergeleken met de FDG-opname voor start van de behandeling. De bekomen resultaten werden gecorreleerd met PET na 3 of 4 cycli chemotherapie, PET na het beëindigen van therapie, en de finale outcome van de patiënt (Hoofdstuk V). Twaalf van de 29 te weerhouden patiënten hadden reeds na 7 dagen een compleet negatief PET. Geen enkele van deze patiënten herviel gedurende een mediane follow-up van 19 maand. Een volledig negatieve PET na 7 dagen laat daarom toe om lymfoompatiënten te selecteren met een hoge sensitiviteit voor de ingestelde therapie en een excellente prognose. Geïntensifieerde therapie in deze patiënten zal waarschijnlijk leiden tot een toename in toxiciteit zonder de prognose van deze patiënten te verbeteren.In 17 van de 29 patiënten werd een duidelijk verhoogde FDG-stapeling vastgesteld op PET na 7 dagen. Dertien van de 17 PET-positieve patiënten bleven ziektevrij gedurende een mediane follow-up van 20 maand. Dit resultaat bevestigt dat ook patiënten met een nog positieve PET na 7 dagen een goede kans hebben om een complete remissie te bereiken.Twee van de 17 PET-positieve patiënten hadden refractaire ziekte op het eind van de behandeling en werden verwezen voor tweedelijns therapie na het beëindigen van de eerstelijns behandeling. Twee andere PET-positieve patiënten hervielen tijdens follow-up (na 12 en 23 maand follow-up). De afname in FDG-stapeling was erg variabel tussen de 4 hervallen patiënten en het was niet mogelijk om een accurate drempelwaarde te bepalen voor het voorspellen van herval. Een optimale drempelwaarde van <60&#37; reductie van de gemiddelde SUV leidde tot een sensitiviteit van 100&#37; voor het voorspellen van herval, maar tot een specificiteit van slechts 58&#37;. Zelfs patiënten met een vrijwel afwezige respons na 7 dagen konden een CR bereiken bij het beëindigen van de behandeling.Op basis van deze resultaten is het dus niet gerechtvaardigd om therapie te intensifiëren wanneer PET nog significante FDG-opname toont na een week therapie. Daarentegen, het beperken van de behandeling zou moeten overwogen worden in lymfoompatiënten met een hoge sensitiviteit aan de ingestelde behandeling, zoals gemeten op PET na 7 dagen. Verdere inspanningen zijn nodig om na te kijken in hoeverre de therapie in deze patiënten kan gelimiteerd worden zonder dat de kans op recidief van het lymfoom toeneemt. Om een betrouwbare parameter te zijn voor het beoordelen van respons, moet de FDG-opname de hoeveelheid viabele tumorcellen weerspiegelen. FDG is echter niet tumorspecifiek, en de daling in FDG-opname kort na therapie is slechts gedeeltelijk concordant met FDG-opname in viabele tumorcellen. De inflammatoire cellen (voornamelijk macrofagen) die de tumor infiltreren als een resultaat van cytotoxische therapie nemen eveneens FDG op. Dit maakt het moeilijk om de fractie viabele tumorcellen correct in te schatten op basis van de FDG-opname.Er werd gebruik gemaakt van een vroeger gevalideerd xenograft muis model (SCID-muis subcutaan geïnoculeerd met Daudi-cellijn) om te onderzoeken of de toediening van corticosteroiden deze inflammatoire reactie kan onderdrukken en hierdoor de correlatie FDG-opname versus viabele tumorcel fractie kan verbeteren (Hoofdstuk VI).Vijfenzestig SCID-muizen werden hiertoe eenmalig behandelt met cyclophosphamide (125 mg/kg). De helft van de muizen kreeg hierbij ook hydrocortisone gedurende 5 dagen (0.2 mg/dag). Veranderingen in FDG-opname werden gemeten met behulp van microPET beeldvorming voor start van de behandeling en op dag 6, 9, 13 en 16 na therapie (5 muizen per behandelingsconditie). Op elk tijdspunt werden 4 muizen per behandelingsconditie gesacrifieerd voor evaluatie van de verschillende tumorfracties door middel van flowcytometrie en histopathologie. Op dag 9 na therapie werd een tijdelijke toename in FDG-opname bevestigd die gecorreleerd was met een toename in inflammatoire celfractie. De toediening van corticosteroiden resulteerde in een onderdrukking van de FDG-opname door de inflammatoire influx op dag 9. De bijdrage van de inflammatoire celfractie aan de FDG-opname na therapie was dus minder belangrijk na toediening van corticosteroiden. De meer vroegtijdige, maar beperktere inflammatoire respons na de toediening van corticosteroiden had een andere samenstelling met een verschuiving van voornamelijk macrofagen naar granulocyten. We concludeerden hieruit dat de FDG-opname na toediening van corticosteroiden minder verstoord wordt door de inflammatoire reactie. De FDG-opname kort na toediening corticosteroiden is dan ook beter betrouwbaar voor het inschatten van de tumorrespons. Een andere manier om te gaan met de verstorende FDG-opname in niet-tumor cellen, is het gebruik van meer tumor-specifieke PET tracers. De meest veelbelovende van deze tracers is 3’-[18F]fluoro-3’-deoxy-L-thymidine (FLT), een merker van celproliferatie. De limiterende stap in FLT-opname is het thymidine kinase-1 (TK1) uit de salvage pathway van het pyrimidine metabolisme. FLT wordt gefosforyleerd tot FLT-monofosfaat door cytoplasmatisch TK1, wat leidt tot intracellulaire accumulatie. Gezien TK1 toeneemt juist voor en in de S-fase, is de FLT-opname gerelateerd aan de cel cyclus en wordt FLT-opname verondersteld een maat te zijn voor de hoeveelheid prolifererende cellen. Omdat inflammatoire cellen niet significant prolifereren eenmaal ze geïnfiltreerd zijn in de tumor, wordt de FLT-opname niet beïnvloed door de inflammatoire reactie. De hypothese is dat FLT een beter parameter zou zijn voor het beoordelen van de tumor respons vroegtijdig na therapie.In een xenograft muis model (SCID muis subcutaan geïnoculeerd met Granta-519) werden de tijd-activiteits curves van FDG en FLT-opname vergeleken na toediening van cyclophosphamide (Hoofdstuk VII). Verandering in FDG en FLT-opname werd geëvalueerd met microPET beeldvorming voor start van de behandeling en op dag 1,2,4,7,9,11 en 14 na therapie (5 muizen/tracer). Op elk tijdspunt werden 2 muizen gesacrifieerd voor histopathologisch onderzoek.Na toediening van cyclophosphamide werd een duidelijke toename in FDG-opname gezien van dag 4 tot dag 7, die niet te weerhouden was in de FLT-curve. Dit ondersteunt de hypothese dat de tijdelijke toename in inflammatoire cellen niet significant de FLT-opname beïnvloed. FLT-opname is daardoor een betere maat voor tumorweefsel dan FDG-opname kort na therapie met cyclofosfamide. De meeste recente ontwikkelingen in oncologische behandelingen bevinden zich op het domein van specifiek moleculair gerichte behandelingsstrategieën, in tegenstelling tot de eerdere empirische combinaties van cytotoxische chemotherapeutica uit het verleden. Veel van deze moleculair gerichte behandelingen werken cytostatisch en veroorzaken een stop in de cel cyclus, doch zonder dat ze noodzakelijk celdood induceren. Ondanks effectieve therapie blijven de tumorcellen viabel. Metingen van de viabele celfractie met FDG worden hierdoor theoretisch minder relevant en het evalueren van de cellulaire proliferatie met FLT kan een alternatief bieden. Een typisch voorbeeld van proliferatie-gerichte therapie is inhibitie van het mammalian target of rapamycin (mTOR). mTOR is een enzymatisch regulator van cellulaire proliferatie en werkt via verschillende doelwitten. Een van deze doelwitten is het messenger RNA dat codeert voor cycline D1, wat deze strategie erg interessant maakt voor de behandeling van MCL. Behandeling met mTOR-inhibitors leidt tot een blokkage van de cel cyclus doch zonder dat hierbij apoptose wordt geïnduceerd, en de cellen hervatten de cel cyclus na het wegvallen van de mTOR inhibitie. In het granta-519 xenograft muis model werden de tijds-activiteits curves van FLT en FDG-opname vergeleken na de toediening van de mTOR-inhibitor temsirolimus (CCI-779, Torisel&reg;, 50 mg/kg)(Hoofdstuk VII).Er werd een daling vastgesteld van zowel FDG als FLT opname op dag 1 en 2 na toediening van temsirolimus. Terwijl de FDG-opname vervolgens een plateau volgde van dag 4 tem. dag 9 na temsirolimus, trad op dag 4 een significante stijging op in FLT-opname met een piek op dag 7. Deze tot nu toe ongerapporteerde toename in FLT-opname was gerelateerd aan een verhoogde cycline d1 expressie zoals vastgesteld bij immunohistochemische kleuringen. Dit suggereert dat het inhibitorisch effect van temsirolimus op dag 7 is weggevallen. Het exacte onderliggende mechanisme van de tijdelijke toename in FDG-opname op moleculair vlak is echter tot nu toe ongekend. De resultaten van dit onderzoek maken duidelijk dat de timing van FDG-PET, maar eveneens van FLT-PET, cruciaal zijn voor de toepassing van deze technieken vroegtijdig na therapie. Met de huidige evolutie in de richting van steeds vroegere response evaluatie en het aanpassen van de therapie van de patiënt aan deze resultaten wordt het correct inschatten van de respons nog extra relevant. Gestandaardiseerde criteria zullen nodig zijn om deze technieken optimaal toe te passen, en deze criteria zullen moeten worden aangepast aan het tijdsafhankelijke verloop van FDG en FLT-opname, alsook aan de ingestelde behandeling.
Publication status: published
KU Leuven publication type: TH
Appears in Collections:Nuclear Medicine & Molecular Imaging
Hematology Section (-)
Translational Cell & Tissue Research

Files in This Item:

There are no files associated with this item.

Request a copy

 




All items in Lirias are protected by copyright, with all rights reserved.