ITEM METADATA RECORD
Title: Study of immunological factors that may play a role in the host defense against encapsulated S.pneumoniae
Other Titles: Studie over mmunologische factoren die een rol kunnen spelen in de gastheer verdediging tegen omkapselde S. Pneumoniae
Authors: Moens, Leen
Issue Date: 19-Dec-2007
Abstract: Studie van immunologische factoren die een rol spelen in de gastheer verdediging tegen Streptococcus pneumoniae: Samenvatting Achtergrond van het onderzoek Streptococcus pneumoniae is een belangrijke humane pathogeen die regelmatig ernstige infecties, zoals longontsteking, hersenvliesontsteking en bacteriëmie, veroorzaakt. Ondanks het feit dat alle leeftijdsgroepen vatbaar zijn, hebben vooral kinderen, ouderlingen en individuen die lijden aan een brede waaier van chronische ziekten en immuundeficiënties een verhoogde vatbaarheid voor deze pathogeen. De omkapselde bacterie is opgebouwd uit oa eiwitten en kapselpolysachariden die deel uitmaken van een complex geheel dat eveneens verschillende liganden voor ondermeer toll-like receptoren (TLR), SignR-1 en mannose bindend lectine (MBL) bevat. Optimale bescherming tegen S. pneumoniae vereist een goede werking van zowel het aangeboren als het aangeleerde immuunsysteem. Efficiënte fagocytose en de daaropvolgende vernietiging van S. pneumoniae door fagocyten hangt af van de aanwezigheid van immuunglobulinen en complement factoren. Bescherming tegen infecties met S. pneumoniae wordt hoofdzakelijk gerealiseerd door de productie van antilichamen tegen zowel kapselpolysachariden als eiwitten. In tegenstelling tot T cel afhankelijke antigenen (vb. eiwitten), worden kapselpolysachariden ondergebracht in de groep van de T cel onafhankelijke type 2 (TI-2) antigenen. TI-2 antigenen kunnen B cellen rechtstreeks stimuleren. Er zijn echter aanduidingen dat de antilichaamproductie tegen deze antigenen toch beïnvloed wordt door T cellen. Het moleculaire mechanisme dat aan de basis ligt van deze regulatie is nog steeds niet volledig opgehelderd. Eveneens is er controverse omtrent de rol van de verschillende B cel subpopulaties in het antilichaam antwoord tegen T cel afhankelijk en T cel onafhankelijke antigenen.Preventieve bescherming van individuen met verhoogde vatbaarheid voor pneumokokken infecties wordt gerealiseerd door vaccinatie met geïsoleerde kapselpolysachariden (Pneumovax®) of vaccinatie met kapselpolysachariden gekoppeld aan eiwitten. Als gevolg van de tekortkomingen van de huidige polysacharide-gebaseerde vaccins, focust het hedendaags onderzoek zich voornamelijk op de ontwikkeling van vaccins die gebaseerd zijn op eiwitten. De doelstellingen van het onderzoek waren:1. evaluatie van het effect van genetische varianten van het aangeboren immuunsysteem op de vatbaarheid voor invasieve infecties met S. pneumoniae.2. validatie van een ELISA voor de detectie van IgG antilichamen tegen kapselpolysachariden en het bepalen van serotype specifieke referentie waarden voor de identificatie van ‘non-responders’ op Pneumovax®.3. evaluatie van de rol van IgM geheugen B cellen en switched geheugen B cellen in de humane antilichaam productie tegen intact hitte geïnactiveerd S. pneumoniae.4. evaluatie van de rol van co-stimulatoire interacties (4-1BB-4-1BBLigand en CD40-CD40Ligand), in de muis/humane antilichaam productie tegen intact hitte geïnactiveerd S. pneumoniae.5. evaluatie van de rol van SignR-1 in de muis antilichaam productie tegen intact hitte geïnactiveerd S. pneumoniae.6. opstellen van een blauwdruk van pneumokokken proteïnen die immunogeen zijn voor het humaan immuunsysteem. Samenvatting van de resultaten 1. De allel en genotype distributie van enkelvoudige nucleotide polymorfismen in TLR2, TLR4, FcgRIIA en MBL verschilt niet tussen consecutieve patiënten met invasieve pneumokokken infecties en controle individuen. Deze data bewijzen dat de onderzochte genetische varianten van TLR2, TLR4, FcgRIIA en MBL geen of enkel maar een beperkte impact hebben op de vatbaarheid voor invasieve infecties met S. pneumoniae.2. Een ELISA werd gevalideerd en aangewend voor de bepaling van serotype-specifieke referentie waarden. Deze cut-off waarden werden gebruikt om ‘non-responders’ tegen Pneumovax® op een gestandaardiseerde manier te identificeren.3. Met behulp van het gehumaniseerd SCID muis model werd de rol van de verschillende humane geheugen B cel subpopulaties in het antilichaam antwoord tegen pneumokokken eiwitten en kapselpolysachariden bepaald. IgM geheugen B cellen zijn verantwoordelijk voor de productie van IgM antistoffen terwijl switched geheugen B cellen verantwoordelijk zijn voor de productie van IgG antistoffen.4. We hebben aangetoond dat CD4 (+) T cellen, CD14 (+) monocyten en de CD40-CD40Ligand interactie belangrijke in vivo parameters zijn voor de anti-eiwit en anti-polysacharide antilichaamproductie tegen hitte geïnactiveerd S. pneumoniae.Bijkomend hebben we eveneens bevestigd dat de 4-1BB-4-1BBL interactie zorgt voor een stimulatie van het anti-kapselpolysaccharide antwoord tegen hitte geïnactiveerd S. pneumoniae. Er moet echter wel rekening gehouden worden met de biochemische karakteristieken van de antigenen en de structurele context waarin de antigenen worden toegediend.5. Hoewel SignR-1 een pathogeen herkennende receptor is die instaat voor de opname en de opruiming van S. pneumoniae en/of van de pneumokokken kapselpolysachariden in vivo, is deze receptor niet betrokken in de muis antilichaamproductie tegen verschillende kapselpolysachariden na immunisatie met geïsoleerde kapselpolysachariden of hitte geïnactiveerd S. pneumoniae. 6. De immunisatie van gehumaniseerde SCID muizen met intact hitte-geïnactiveerd S. pneumoniae resulteerde in de bevestiging van de immunogeniciteit van verscheidene pneumokokken proteïnen en de identificatie van 12 pneumokokken proteïnen die eveneens immunogeen zijn in het humane systeem.
Publication status: published
KU Leuven publication type: TH
Appears in Collections:Laboratory of Clinical Bacteriology and Mycology
Laboratory of Clinical Immunology
Experimental Laboratory Immunology

Files in This Item:

There are no files associated with this item.

Request a copy

 




All items in Lirias are protected by copyright, with all rights reserved.