ITEM METADATA RECORD
Title: Translational control in the pancreatic beta cell
Other Titles: Translationele controle in de pancreatische beta cel
Authors: Vander Mierde, Dirk; M0323606
Issue Date: 10-Apr-2008
Abstract: De recente uitbraak van type 2 diabetes in welvaartslanden en de hoge overeenstemmingsgraad ervan in monozygote tweelingen duiden erop dat deze ziekte afhankelijk is van zowel genetische als omgevingsfactoren. De regeling van de pancreatische betacelfunctie door de extracellulaire glucoseconcentratie is een van de meest bestudeerde fenomenen in de endocriene fysiologie en wordt aanzien als een van de kernpunten van dysfunctie bij patiënten met diabetes. Glucose stimuleert -zowel acuut als chronisch- een groot aantal elementen in de betacelfunctie waaronder verhoging van de snelheid van expressie van het insuline-gen (transcriptie en translatie), processing van het prepro-insuline en secretie van matuur insuline door middel van exocytose. De translationele regulatie door glucose is een relatief weinig bestudeerd aspect van de betacelfunctie. Het proces wordt concentratieafhankelijk in gang gezet door glucosespiegels die lager zijn dan deze nodig voor insulinesecretie. Op cellulair vlak kan deze activatie toegeschreven worden aan een fenomeen van rekruteren van cellen die boven een bepaalde drempel worden gestimuleerd. Op moleculair vlak is het proces gebaseerd op een versnelling van initiatie- en elongatiestappen ter hoogte van reeds aanwezig mRNA. Ons onderzoek heeft gewezen op de cruciale rol van de translatie-initiatie-factor eIF2 in dit proces. Deze factor is een belangrijk eiwit in de translatie-initiatie-cyclus omdat dit eiwit het eerste tRNA op het startcodon brengt. Een tweede regeling in deze cyclus is enerzijds eIF2B die een GDP/GTP uitwisselingsfactor is van eIF2 hetgeen noodzakelijk is om de inactieve eIF2-GDP om te zetten in het actieve eIF2-GTP. Anderzijds kan eIF2 zelf gefosforyleerd geraken op de alfa subeenheid en bekomt zo een hogere bindingsaffiniteit voor eIF2B dat limiterend is in de translatie-initiatie-cyclus. Vier verschillende eIF2a kinasen werden tot nu toe geïdentificeerd; deze spelen een rol in adaptatie van de translatie aan nutritionele deprivatie, virale infectie, ijzertekort en ER-stress. De eIF2a kinase PERK wordt specifiek geassocieerd met het ER-compartiment en heeft een hoge expressie in de pancreas. Men veronderstelt dat de functie van dit kinase bestaat uit het dempen van de translatie indien de lading te verwerken (op te vouwen) eiwitten in het ER-lumen de opvouwcapaciteit overstijgt. Indien deze regeling ontbreekt ontstaat een vorm van ER-stress die kan leiden tot diabetes bij de mens en bij proefdieren. Onderzoek in een homozygoot knock-in muismodel waar serine 51 van eIF2a is gemuteerd tot een alanine (eIF2aser51ala mutante muis) wees uit dat deze muizen sterven binnen de 24 uur en dat ze een ernstige pancreatische betaceldeficiëntie vertonen in het laatste stadium van de embryogenese. Anderzijds, heterozygote eIF2aS/A muizen vertoonden geen gebreken. Als men deze heterozygote muizen voor 15 weken een hoog vetdieet voedt, vertonen ze echter een diabetisch fenotype. Ze waren significant zwaarder dan wild-type muizen op een hoog vetdieet en glucose- en insulinetolerantietesten wezen uit dat deze muizen een probleem hadden met de secretie van insuline. Bovendien was het ER van de eilanden in deze muizen gedilateerd ten opzichte van de wild-type muizen, maar ook ten opzichte van mutante muizen die op een laag vetdieet stonden. Het bleek dat dit ER gedilateerd was omdat dit gevuld was met onopgevouwen proinsuline dat aan een vouwingsproteine (BiP) bleef hangen. Deze muizen hadden dus een diabetes fenotype omdat er een insuline-vouwingsprobleem was in de betacellen door een combinatie van een genetische afwijking en een vetrijk dieet.Anderzijds werd het moleculaire mechanisme van de eIF2a-defosforylatie door glucose opgehelderd. Glucose blijkt acuut de eiwitsynthese te regelen door de fosforylatie van eIF2a te sturen. Glucose zorgt er niet voor dat een eIF2a kinase wordt gedeactiveerd, maar dat er een eIF2a fosfatase, nl. proteïne fosfatase-1 (PP1) wordt geactiveerd dat uiteindelijk leidt tot een netto defosforylatie van eIF2a dat de eiwitsynthese toelaat. PP1 is een complexe moleculaire schakelaar in de signaal-transductie in praktisch alle eukaryote organismen. Het enzym bezit naast één katalytische subeenheid één of twee regulatorische subeenheden die de catalyse subcellulair lokaliseren en de intensiteit regelen. Een totale analyse van de gekende PP1 interactoren onthulde dat Ppp1r1a (inhibitor-1, I-1), een van de eerst ontdekte interactoren van PP1, het hoogste expressieprofiel vertoonde in de betacel in vergelijking met 18 andere weefsels, zowel op mRNA- als op proteïneniveau. Verdere analyse van deze interactor toonde dat deze geen rol bleek te hebben in het acute translatieproces in de pancreatische betacel, maar insulinesecretie-experimenten in een pancreatische cellijn impliceerde een rol voor inhibitor-1 in het secretieproces. Verdere experimenten moeten uitsluitsel geven over de mogelijke rol van I-1 in de betacel.De pancreatische betacel is een celtype gespecialiseerd in de productie en secretie van insuline en minstens 50% van de totale proteïnebiosynthese wordt besteed aan de aanmaak ervan. De onmiskenbare rol van translationele regulatie in de betacel maakt dit proces de moeite waard om verder te bestuderen. Nader onderzoek hierin kan targets met een sleutelfunctie identificeren die mogelijk gebruikt kunnen worden bij de ontwikkeling van eventuele therapieën.
Publication status: published
KU Leuven publication type: TH
Appears in Collections:Gene Expression Unit
Laboratory of Biosignaling & Therapeutics

Files in This Item:

There are no files associated with this item.

Request a copy

 




All items in Lirias are protected by copyright, with all rights reserved.