ITEM METADATA RECORD
Title: New mechanisms of disturbed G-protein signalling cause platelet dysfunction and impaired megakaryopoiesis
Other Titles: Nieuwe mechanismen van verstoorde signaaltransductie via G-eiwitten leiden tot bloedplaatjesdysfunctie en gebrekkige megakaryopoiese
Authors: Labarque, Veerle
Issue Date: 16-Jun-2008
Abstract: Heterotrimere G-eiwitten spelen een belangrijke rol in de signaaltransductie. In elk eiwit dat bij signaaltransductie betrokken is, kunnen spontane mutaties voorkomen die aanleiding geven tot een ziektebeeld bij de mens. De meerderheid van de mutaties treffen echter G-eiwit gekoppelde receptoren en de geassocieerde Ga-subeenheden, waaronder mutaties in Gsa het frequentst voorkomen. Mutaties in de coderende sequentie voor Gsa zowel als methylatiestoornissen in het GNAS gen werden reeds in detail bestudeerd en leiden tot ziektebeelden gekend als MAS, PHPIa, PPHP en PHPIb. Dit werk toonde echter aan dat niet bij alle patiënten met een gestoorde signaaltransductie via Gs een mutatie in Gsa gevonden kan worden: kinderen met een idiopathische kleine gestalte vertoonden een hypofunctie van Gs in de bloedplaatjes, maar toch kon het klinische beeld niet verklaard worden door een mutatie in Gsa, noch in een ander transcript van de GNAS cluster. Deze bevindingen suggereren dat andere genen en eiwitten indirect de signaaltransductie via Gs kunnen beïnvloeden en hierdoor een klinisch fenotype veroorzaken dat kan passen bij een genetisch defect in het GNAS gen. Eerst en vooral zijn RGS-eiwitten voor de hand liggende kandidaten, aangezien zij de signaaltransductie via G-eiwitten per definitie modifiëren door middel van hun GTPase-activiteit. Daarnaast zijn G-eiwitten in het cytoskelet gelokaliseerd waardoor er een bidirectionele interactie plaatsvindt tussen G-eiwitten en cytoskeleteiwitten zoals actine, dystrofine en tubuline. Op die manier kunnen structurele eiwitten ook de signaaltransductie via G-eiwitten modifiëren.In deze studie onderzochten we hoe mutaties in het dystrofinegen aanleiding konden geven tot dysfunctie van de signaaltransductie via Gs. Patiënten met DMD vertonen wel tijdens heelkunde een bloedingsprobleem maar geen spontane bloedingsneiging, wat kenmerkend is voor Gs-gerelateerde pathologie. Aangezien bloedplaatjes makkelijk bereikbare “cellen” zijn, bestudeerden we de bloedplaatjesfunctie bij deze patiënten en stelden we een intrinsiek Gs-gekoppelde bloedplaatjesdysfunctie vast. Deze Gs hyperfunctie is het onmiddellijke gevolg van een dysfunctionele dystrofine isovorm in het cytoskelet van de bloedplaatjes. We bevestigden deze Gs hyperfunctie ook in fibroblasten van de patiënten met DMD. Als gevolg van een slecht georganiseerd cytoskelet vertonen deze patiënten een verhoogde expressie van Gsa en daardoor een induceerbare Gs hyperfunctie. Hierdoor kunnen natuurlijke Gs agonisten die vrijkomen bij heelkunde een verhoogd bloedverlies veroorzaken tijdens spinale chirurgie. Bovendien resulteert het verstoorde cytoskelet in DMD bloedplaatjes in een verminderd antwoord op collageen, wat de bloedplaatjesdysfunctie nog versterkt. De impact op bloedplaatjesfunctie en op andere fysiologische processen door genen die de signaaltransductie via G-eiwitten indirect beïnvloeden, alsook hun rol in ziektebeelden bij de mens is echter vaak ongekend. Daarom ontwikkelden we een in vitro en in vivo model waarmee we murine embryonale stamcellen kunnen differentiëren naar megakaryocyten en bloedplaatjes. Door genetisch gemanipuleerde embryonale stamcellen te differentiëren zullen deze modellen ons helpen de impact op megakaryopoïese en bloedplaatjesfunctie door dergelijke modifiërende genen in het licht te stellen en hun rol in pathologieën bij de mens af te leiden. RGS18 zou hiervoor als model gen gebruikt kunnen worden. Vroegere studies hebben al gesuggereerd dat RGS18 een rol speelt in de maturatie van megakaryocyten. Hier toonden we aan dat RGS18 de signaaltransductie via Gs in een humane megakaryocyten cellijn beïnvloedt. Bovendien konden we een rol voor RGS18 in megakaryopoïese aantonen, doordat overexpressie van rgs18 in stamcellen afkomstig van navelstrengbloed de differentiatie naar megakaryocyten bevorderde. We kunnen hierom besluiten dat genetische manipulatie van het rgs18 gen in murine embryonale stamcellen ons kan helpen het in vivo belang van dit eiwit in megakaryocyten en bloedplaatjesfunctie en mogelijks ook in andere (patho)fysiologische processen in het licht te stellen.
Publication status: published
KU Leuven publication type: TH
Appears in Collections:Molecular and Vascular Biology
Pediatric Hematology & Oncology Section (-)
Department of Cardiovascular Sciences - miscellaneous

Files in This Item:

There are no files associated with this item.

Request a copy

 




All items in Lirias are protected by copyright, with all rights reserved.