ITEM METADATA RECORD
Title: Genetic Diagnosis in Mental Retardation: The Contribution of Array Comparative Genomic Hybridization
Other Titles: Genetische Diagnose in Mentale Achterstand: Bijdrage van Array Comparatieve Genomische Hybridisatie.
Authors: de Ravel de l'Argentiere, Thomy
Issue Date: 10-Jul-2009
Abstract: De implementatie van array comparatieve genomische hybridisatie (CGH) in het onderzoek van personen met een verstandelijke handicap en/ of dysmorfe kenmerken heeft geleid tot de identificatie van talrijke ‘copy number variants’ (CNV’s). De uitdaging bestaat erin om voor elke CNV de relatie tot het fenotype te bepalen. De afgelopen 50 jaar heeft de conventionele karyotypering inzichten gegeven omtrent grote genomische afwijkingen en deze ervaring kan grotendeels gebruikt worden voor de interpretatie van CNV’s die op array CGH gevonden worden. Bijvoorbeeld, het is goed bekend dat de associatie van recurrente CNV’s met specifieke fenotypes causaal is. Grote CNV’s hebben een grotere waarschijnlijkheid om pathogeen te zijn niet zozeer vanwege de grootte per se, maar vanwege het grotere aantal genen. Zeldzame overgeërfde CNV’s kunnen zowel pathogeen als goedaardig zijn. Alhoewel CNV’s die frequent in een populatie voorkomen meestal goedaardig zijn, kunnen zij genen bevatten die soms aandoeningen kunnen veroorzaken en dienen zij in elk geval gecontroleerd te worden. Deze populatie-frequente CNV’s kunnen volgens de klassieke Mendeliaanse patronen aandoeningen veroorzaken. Vandaar dat wij voor deze CNV’s de term ‘Mendeliaanse CNV’s’ hebben geïntroduceerd. De correcte en efficiënte interpretatie van CNV’s vraagt een goede bio-informatica infrastructuur voor data-opslag en data-analyse. De afgelopen 5 jaar hebben wij bijgedragen aan het Cartagenia programma, dat specifiek voor deze bedoeling ontworpen is. De beoordeling van een CNV vraagt informatie betreffende het overervingspatroon, de lokalisatie met betrekking tot populatie-frequente CNV’s, informatie over de genen binnen de CNV evenals hun functie, en informatie over andere personen met identische of gelijkaardige kenmerken. Op basis van onze ervaring werd een flowchart die de verschillende stappen bij de beoordeling van een CNV uitlegt, opgesteld en toegepast in een gebruiksvriendelijk programma. Het onderzoek en de analyse van honderden stalen van individuen met verstandelijke handicap en/ of dysmorfe kenmerken hebben geleid tot de identificatie van recurrente pathogene CNV’s: de 16p13.11 en 1q21.1 microdeletie- en microduplicatiesyndromen evenals het chromosoom 15q13.3 microdeletiesyndroom. Wij toonden aan dat, in tegenstelling tot de meeste recurrente microdeletie- en microduplicatie- syndromen, deze syndromen gekenmerkt worden door variabele expressiviteit en onvolledige penetrantie. Voor elke recurrente pathogene microdeletie, bestaat er theoretisch een reciproke microduplicatie. Het frequente Sotos syndroom (microdeletie chromosoom 5q35.2q35.3) is al jaren bekend en de nieuwe en relatief frequente chromosoom 17q21.31 microdeletie is nu goed beschreven. De reciproke microduplicaties waren tot nog toe onbekend. Met behulp van array CGH hebben wij nu deze chromosomen 5q35.2q35.3 en 17q21.31 microduplicatiesyndromen geïdentificeerd en beschreven. De niet-recurrente pathogene CNV’s zijn belangrijk om de minimale kritische regio van de syndromen te definiëren en te verfijnen. Dit wordt gerapporteerd in publicaties die, behalve de kritische regio, elk ook een belangrijk aspect belichten over hoe CNV’s dienen te worden geïnterpreteerd. Tenslotte werd met array CGH met een 1 Mb resolutie in een cohorte van individuen met zowel verstandelijke handicap en of 2 majeure dysmorfe kenmerken of 1 majeur en 2 mineure dysmorfe kenmerken een toegevoegde waarde van 4,6% in de aetiologische diagnose aangetoond. Aan de hand van stricte selectiecriteria werden 99 individuen geselecteerd, by wie wij in 19% een pathogene CNV en bij 9% varianten waarvan de betekenis onduidelijk is, terugvonden. De laatstgenoemde individuen dienen opgevolgd te worden aangezien de preciese interpretatie van de variant in de toekomst wellicht mogelijk zal zijn. In deze grote cohorte, zouden de individuen die niet werden geselecteerd volgens de stricte criteria, nu ook met array CGH moeten onderzocht worden gezien meer recente studies een toegevoegde waarde aantonen bij personen met lichte verstandelijke handicap. Deze thesis geeft een benadering tot CNV interpretatie, rapporteert nieuwe CNV-gebonden syndromen en toont de verbeterde aetiologische diagnostische waarde aan van array CGH bij individuen met verstandelijke handicap en / of dysmorfe kenmerken.
Publication status: published
KU Leuven publication type: TH
Appears in Collections:Department of Human Genetics - miscellaneous
Clinical Genetics

Files in This Item:

There are no files associated with this item.

Request a copy

 




All items in Lirias are protected by copyright, with all rights reserved.