Author:

Keywords:

tissue engineering, ethics

Abstract:

Achtergrond van het doctoraatsproject Degenererende weefsels en organen vormen een steeds groter wordende uitdaging voor de gezondheidszorg. Als gevolg van de toenemende levensverwachting, de veranderende levenswijze van de bevolking en de vooruitgang van de geneeskunde neemt de incidentie van degeneratieve aandoeningen toe. Hun impact op patiënten en op de maatschappij zal in de nabije toekomst aanzienlijk groter worden. Weefselregeneratie of Tissue Engineering (TE) is een nieuwe technologie. TE heeft als expliciete doelstelling de regeneratie van aangetaste weefsels door de constructie van weefselregeneratieproducten (Human Tissue Engineered Products of HTEPs). Deze producten zijn opgebouwd uit gecultiveerde levende cellen die aangebracht worden op extracellulaire matrices. Groeifactoren en andere moleculen dragen bij tot de constructie van een fysiologisch actief product dat na inplanting zal integreren in de omliggende weefsels. Sinds de vroege jaren 1990 is TE aanzienlijk vooruitgegaan, wat geleid heeft tot de productie van tissue engineered huid, en tissue engineered kraakbeen. Andere HTEPs zoals bot, hartkleppen en bloedvaten worden onderzocht.De succesvolle ontwikkeling van TE veronderstelt een integratie van de technische constructie van HTEPs en van resultaten van de ontwikkelingsbiologie, (stam)celbiologie en systeembiologie. Zij veronderstelt ook dat ethische vragen die kunnen groeien als gevolg van deze ontwikkelingen en van de toepassing van HTEPs worden geanalyseerd. Zodoende kunnen ongewenste evoluties tijdig worden geïdentificeerd, ter discussie worden gesteld en kan de ontwikkeling van TE desgevallend worden bijgestuurd.Doelstellingen In dit doctoraat hebben wij een bijdrage geleverd aan de ethische analyse van TE en van HTEPs. Hierbij moet men rekening houden met het feit dat dit onderzoeksgebied zeer snel evolueert en dat men bijgevolg nu nog niet alle mogelijke toepassingen of ethische vragen kan identificeren.De algemene doelstelling van dit project is een analyse van de wijze waarop het doel en de methodologie van TE nieuwe uitdagingen stelt voor ethisch verantwoord onderzoek. Omdat TE nog een vrij jonge discipline in de geneeskunde is, opteerden wij voor een algemene benadering van TE, waarbij wij ons niet concentreerden op specifieke elementen zoals het gebruik van bepaalde celtypes voor TE of het gebruik van HTEPs voor welbepaalde toepassingen.Om deze algemene doelstelling te bereiken, zijn de volgende stappen in het onderzoeksplan gezet: (1) De specifieke kenmerken van TE en van HTEPs moesten worden geïdentificeerd. Dit is de voorwaarde voor de latere ethische analyse van TE.(2) Een onderzoek naar de Europese regelgeving van TE en HTEPs.(3) Een uitvoerige literatuurstudie waarin de verschillende ethische vragen werden geïdentificeerd en gecatalogeerd en het uitvoeren van een peiling bij tissue engineers naar de verschillende ethische vragen die zij als belangrijk ervaren.(4) Het onderzoek naar de vaak weerkerende stelling in de TE literatuur dat TE een nieuw medisch paradigma is. Wij onderzochten wat de kenmerken van een ‘TE paradigma’ zouden kunnen zijn en hoe deze kenmerken het onderzoek en de toepassing van HTEPs zouden kunnen beïnvloeden. Wij onderzochten daarbij twee kenmerken: de complexiteit van HTEPs en de continuïteit van het TE proces.(5) Een onderzoek naar die delen van het TE proces waar een ethische analyse zich op dit ogenblik het meest opdringt: de collectie van cellen voor TE en het ontwerp en de uitvoering van klinische proeven met HTEPs.(6) Een onderzoek naar de verschillende interpretaties van het begrip ‘waarde’ die verbonden worden met menselijke cellen, en de invloed die deze interpretaties kunnen hebben op de uitbouw van concrete mechanismen voor celdonatie en op de rechten en plichten van de celdonor en van de ontvangende instantie.(7) Een onderzoek naar de invloed van de aanwezigheid van levende en veranderde cellen en naar de invloed van de complexiteit van het TE proces op het ontwerp en de uitvoering van klinische proeven met HTEPs en op het ontwerp van een aangepaste procedure voor vrije en geïnformeerde toestemming. Resultaten In hoofdstuk een analyseren we de nieuwe regelgeving voor ‘geneesmiddelen voor geavanceerde therapie’ van de Europese Unie die het kader vormt voor de reglementering van alle HTEPs. Deze nieuwe regelgeving lost een deel van de problemen op die gecreëerd werden door de ontwikkeling van HTEPs, maar zij kan er ook voor zorgen dat het onderscheid tussen verschillende HTEPs, en de verschillende ethische vragen die ze kunnen oproepen verdoezeld worden. Wat niet voldoende wordt erkend in de Europese regelgeving is dat de aanwezigheid van levende, gedoneerde cellen in de HTEPs niet alleen een nieuw soort product doet ontstaan, maar dat deze ook specifieke ethische en antropologische vragen kan oproepen. In hoofdstuk twee stellen we een literatuuroverzicht voor waarin de ethische aspecten van TE worden behandeld. Wij vonden een brede waaier aan ethische thema’s, maar de overgrote meerderheid van de artikels citeerden het gebruik van menselijke embryonale stamcellen en therapeutisch kloneren als de belangrijkste ethische thema’s. Deze gegevens staan echter in sterk contrast met de huidige stand van zaken in TE, waar het gebruik van embryonale stamcellen niet de belangrijkste focus van het onderzoek vormt, al verricht men wel degelijk onderzoek naar HTEPs met embryonale stamcellen. De dominantie van het stamceldebat in de bio-ethiek ligt vermoedelijk aan de basis van deze asymmetrie. Het zou echter zeer onfortuinlijk zijn indien de ethische analyse van TE zou samenvallen met het embryonale stamcellendebat. Onze literatuurstudie bracht ook de vrij beperkte aandacht voor TE in bio-ethische tijdschriften aan het licht. We hopen dat de discussie over de ethische uitdagingen die de ontwikkeling van TE stelt in de toekomst niet alleen gevoerd zou worden door tissue engineers in de TE vaktijdschriften, maar dat ethici deze discussie zouden verrijken met hun eigen expertise. In hoofdstuk drie presenteren we de resultaten van een steekproef bij tissue engineers. Deze steekproef toont aan dat er een duidelijke nood aan ethische richtlijnen bestaat bij tissue engineers en dat er ook een grote bereidheid bestaat om deze richtlijnen toe te passen in hun onderzoek en meer in het bijzonder bij het opzetten en uitvoeren van klinische proeven. We concluderen ook dat er weinig consensus is rond de doelstellingen, het ontwerp en het uitvoeren van klinische proeven met HTEPs binnen de groep van tissue engineers. Er is dan ook een grote nood aan een grondige reflectie over dit thema, waarbij nagegaan wordt hoe de specifieke kenmerken van TE de ontwikkeling, het verloop en de evaluatie van klinische proeven beïnvloeden. In hoofdstuk vier analyseren we wat de gemeenschappelijke kenmerken van HTEPs zijn en onderzochten we of de bewering kan gestaafd worden dat TE een nieuw medisch paradigma is. We komen tot de conclusie dat er gegronde redenen zijn om dit inderdaad te bevestigen. We identificeren de specifieke doelstelling, de methoden en de inherente continuïteit en complexiteit van TE en van HTEPs als de sleutelkenmerken van dit paradigma. De nadruk van ethisch onderzoek in TE moet daarom ook liggen op de continuïteit van het volledige TE proces, en mag niet verengd worden tot de selectie van afzonderlijke elementen van dit proces waarbij de andere fasen van het proces worden veronachtzaamd. De grootste uitdaging voor de ethische beoordeling van TE is daarom niet de analyse, geval per geval, van specifieke elementen zoals de minimalisering van de risico’s, maar wel een grondige analyse van de vraag hoe het concept en de kenmerken van TE de wijze waarop we dergelijke problemen benaderen beïnvloeden. Dergelijke aanpak kan ons een veel breder perspectief bieden op succesvol onderzoek. In hoofdstuk vijf gaan we dieper in op celdonatie voor TE.Celdonatie is een noodzaak voor TE. Door celdonatie ontstaat een web van relaties tussen verschillende partijen, waarbij de gedoneerde cellen de verbindende factor vormen. Een belangrijk element van een goed ontworpen celverwervingssysteem voor TE is de adequate evaluatie van de verschillende vormen van ‘waarde’ die aan cellen kunnen gehecht worden. De verschillende connotaties van het begrip waarde oefenen een grote invloed uit op de waardering van verschillende celdonatiemechanismen door het publiek. Zij beïnvloeden ook de houding ten aanzien van de aanvaardbaarheid van het financieel vergoeden van celdonatie. De discussie over de verschillende interpretaties van ‘waarde’ die geassocieerd worden met menselijk lichaamsmateriaal in de TE context is nog niet echt gestart, ondanks het feit dat deze verschillende interpretaties tot conflicten kunnen leiden tussen de verschillende betrokkenen bij het celdonatieproces. Wij onderzoeken in deze context de rol van de informed consent procedure en van het informed consent formulier. Donors hebben immers niet alleen het recht om geïnformeerd te worden over de risico’s en voordelen van de celdonatie zelf, maar hebben ook specifieke belangen met betrekking tot hun cellen die hun beslissing om al dan niet te doneren kan beïnvloeden. Deze verschillende belangen moeten worden aangekaart tijdens de procedure voor het bekomen van de vrije en geïnformeerde toestemming van de participant. In hoofdstuk zes onderzoeken we hoe de specifieke kenmerken van TE het ontwerp en de uitvoering van klinische proeven met HTEPs kunnen beïnvloeden. Mogelijke kandidaten voor dergelijke proeven moeten niet alleen geïnformeerd worden over de risico’s en voordelen van de ingreep zelf, maar ook over de samenstelling van de HTEP, over de mogelijke bijkomstige risico’s en over de voordelen die het gevolg kunnen zijn van het inbrengen van deze complexe en voortdurend veranderende producten. Het besef dat aan bepaalde celtypes zoals embryonale stamcellen en xenogene cellen specifieke waarde wordt gehecht moet daarbij bevorderd worden. De ontwikkeling van klinische proeven met HTEPs moet ook de complexiteit en de continuïteit van TE in rekening brengen. Dit houdt in dat men solide doelstellingen vooropstelt, een aangepaste methodologie ontwikkelt en een aangepaste inschatting van de risico’s en voordelen maakt. Ook de minimalisering van identificeerbare risico’s is een basisvoorwaarde voor een ethisch verantwoord uitgevoerde klinische test. In hoofdstuk zeven onderzoeken we ten slotte hoe de informed consent procedure voor TE proeven kan aangepast worden aan de specifieke kenmerken van TE en van HTEPs. De aanwezigheid van cellen, en in het bijzonder van allogene of xenogene cellen in de HTEP kan bepaalde ethische vragen uitlokken bij toekomstige deelnemers aan de klinische proef. Men moet daarom in de communicatie met de participanten de nodige gevoeligheid aan de dag leggen voor hun diepgewortelde overtuigingen. In TE proeven moeten participanten niet uitsluitend geïnformeerd worden over de chirurgische ingreep en de voor- en nadelen ervan, maar ook over de doelstelling van de test, namelijk de regeneratie van het weefsel en de bron van de gebruikte cellen. De belangrijkste uitdaging van de instemmingprocedure ligt in de moeilijkheid om patiënten adequaat en accuraat te informeren over de resultaten van de afweging van de nieuwe of grotere risico’s tegenover het mogelijke -en zeer grote- voordeel van weefselregeneratie. Weefselregeneratie houdt immers in dat verder ingrijpen overbodig kan worden. Instemmingprocedures moeten bijgevolg goed overdacht worden en participanten moeten zorgvuldig geïnformeerd worden over de specifieke kenmerken van de klinische proef en aangemoedigd worden om hulp van onafhankelijke personen te zoeken bij het beslissingsproces. ConclusieTE zal vermoedelijk een nieuw instrument worden in het brede spectrum van medische interventies. De succesvolle ontwikkeling van TE zal niet uitsluitend afhangen van het oplossen van technische problemen of de ontwikkeling van een goede klinische praxis maar ook van de mate waarin de eindgebruikers (patiënten, artsen, chirurgen) deze nieuwe ontwikkeling zullen aanvaarden. Hun aanvaarding zal niet uitsluitend beïnvloed worden door de medische en technische merites van deze ontwikkeling, maar ook door een aantal ethische zorgen. Deze vragen aan het licht brengen en de analyse ervan beginnen waren de belangrijkste doelstellingen van deze doctoraatsverhandeling. We beseffen dat de TE geanalyseerd kan worden vanuit verschillende invalshoeken, en dat de ethische aanvaardbaarheid ervan niet uitsluitend afhangt van goed wetenschappelijk onderzoek en van goede klinische proeven en therapieën. De impact van de naar alle waarschijnlijkheid zeer dure HTEPs op het overbevraagde gezondheidszorgbudget, de toewijzingscriteria van HTEPs aan bepaalde groepen en het gebruik van HTEPs voor niet-therapeutische toepassingen zijn maar enkele voorbeelden van terreinen waar verder onderzoek noodzakelijk is. Het gebruik van gedoneerde menselijke cellen voor de constructie van ‘reserveonderdelen’ die regeneratie beogen kan een diepgaande invloed hebben op de wijze waarop wij het menselijk lichaam interpreteren en op de wijze waarop verouderingsprocessen worden ervaren. Deze thema’s moeten verder onderzocht worden door zowel ethici, economen als tissue engineers. Andere ethische vragen kunnen ontstaan naarmate het aantal HTEPs en TE toepassingen toeneemt. Deze bedenkingen nemen echter niet weg dat de thema’s die we in dit doctoraat hebben uitgediept van fundamenteel belang zijn: het is steeds noodzakelijk om de ethische vragen te onderzoeken die rijzen bij de ontwikkeling van deze technologie, zowel in het onderzoeks- als in het toepassingsstadium- en dit ongeacht of men fundamentele bezwaren heeft tegen de idee van TE of niet. Ten slotte vinden we het merkwaardig dat bepaalde wetenschappers blijven vasthouden aan de idee dat TE de ultieme oplossing zou zijn voor het tekort aan orgaandonoren, en dit ondanks het feit dat de constructie van bezenuwde en doorbloede complexe organen geenszins voor morgen is. Dergelijke organen zijn wellicht ook niet de meest wenselijke producten die TE kan geven. Naarmate degeneratieve ziekten in toenemende mate voorkomen in onze verouderende maatschappij, en naarmate ziekten die samenhangen met de veranderde levensstijl van de bevolking de nood aan bepaalde weefselconstructen zoals arteriële bloedvaten, kraakbeen, bot en huid zal doen toenemen, zullen dit soort HTEPs relevanter zijn voor een groot deel van de patiënten. De ontwikkeling van zeer specifieke HTEPs, voor aandoeningen waarvoor geen alternatieven beschikbaar zijn, zou wel eens de natuurlijke ‘niche’ van HTEPs kunnen vormen. Verder onderzoek is nodig om te bepalen welke HTEPs bij voorkeur moeten ontwikkeld worden; niet alleen op basis van wetenschappelijke gegevens en mogelijkheden, maar ook op basis van de meest dringende noden.