ITEM METADATA RECORD
Title: The role of SIPP1 and PQBP1 in transcription and pre-mRNA splicing
Other Titles: De rol van SIPP1 en PQBP1 in transcriptie en pre-mRNA splicing
Authors: Nicolaescu, Emilia; M0333300
Issue Date: 30-Jun-2009
Abstract: Synthese van eiwitten is een vrij complex proces en omvat verschillende stappen zoals transcriptie, maturatie van het immatuur transcript, trans port van het rijpe transcript naar het cytoplasma en uiteindelijk transl atie. De cel gebruikt verschillende mechanismen om dit proces strikt te regelen. Deze thesis beschrijft het onderzoek naar twee interagerende ei witten, SIPP1 en PQBP1, die betrokken zijn in de regeling van transcript ie en pre-mRNA splicing en belangrijk zijn in de ontwikkeling van neurod egeneratieve ziekten. SIPP1 is een nucleair eiwit met een brede expressi e en werd geïdentificeerd als een component van de spliceosomen. SIPP1 i nterageert met PQBP1 en PP1, welke ook een rol spelen in pre-mRNA splici ng, maar hun exacte functie is nog niet gekend. Bovendien werd PQBP1 ook geïdentificeerd als een regulator van transcriptie. Zo wordt de transac tiveringscapaciteit van de transcriptiefactor Brn-2 gereduceerd door bin ding van PQBP1 en PQBP1 bindt ook aan RNA polymerase II waardoor dit geï nactiveerd wordt. PQBP1 werd in verband gebracht met de langzame ontwikk eling van polyQ-gelinkte neurodegeneratieve verstoringen. De overexpress ie van PQBP1 in cellen in cultuur resulteert in de accumulatie van PQBP1 in ‘nucleaire bodies’ gelijkaardig aan diegene die gevonden worden in p olyQ-gelinkte ziekten. Bovendien vertonen transgene muizen die PQBP1 tot overexpressie brengen neuronale stoornissen op latere leeftijd. Mutatie s die de functie van PQBP1 verstoren zijn ook schadelijk en veroorzaken X-chromosoom-gelinkte mentale achterstand. In het eerste deel van deze thesis werd de betrokkenheid van SIPP1 en PQ BP1 in pre-mRNA splicing in vivo geanalyseerd. Onze studies tonen aan da t SIPP1 een eiwit is dat transloceert van de kern naar het cytoplasma en omgekeerd, en dat de concentratie van SIPP1 in de kern bepalend is voor de mate van pre-mRNA splicing. Meer nog, PQBP1 stimuleert pre-mRNA spli cing door SIPP1 naar de kern te brengen. SIPP1 en PQBP1 tonen een gelijkmatige verspreiding in de celkern maar ee n matige overexpressie van beide leidt reeds tot de vorming van Nucleair e Inclusies (NIs), gelijkaardig aan deze gevonden in polyQ-gelinkte neur odegeneratieve ziekten. In het tweede deel van deze thesis werd aangetoo nd, via de studie van de aard en de functie van deze NIs, dat hun accumu latie meerdere bindingsplaatsen tussen beide componenten vereist. NIs ve rschillen van alle gekende subnucleaire structuren en zijn bovendien hee l dynamische structuren die wellicht hetero-polymeren tussen SIPP1 en PQ BP1 vertegenwoordigen. Niettegenstaande ze duidelijk verschillen van de intranucleaire aggregaten aanwezig in neurodegeneratieve ziekten, kan he t niet uitgesloten worden dat zij de vorming van deze aggregaten initiër en wanneer PQBP1 blootgesteld wordt aan liganden met een polyglutamine d omein. Een puntmutatie in het WW domein van PQBP1, welk verantwoordelijk is voo r de interactie met SIPP1, veroorzaakt het Golabi-Ito-Hall (GIH) syndroo m, dat geassocieerd is met erge mentale achterstand en fysische misvormi ngen. In het derde deel van dit project hebben we lymfoblast cellijnen a fkomstig van een gezonde persoon en een patiënt met het GIH syndroom ver geleken. We vonden dat de interactie tussen SIPP1 en de PQBP1-Y65C mutan t sterk verstoord is en dat dit geassocieerd is met significante verschi llen in de expressie van talloze genen. Verder tonen onze resultaten dat de Y65C-mutatie in PQBP1 leidt tot een deficiëntie in (alternatieve) sp licing en ook sterke effecten heeft op verschillende epigenetische merke rs. De conclusie dringt zich op dat het GIH syndroom wellicht een ‘splic ing ziekte’ is en dat zowel PQBP1 als SIPP1 een belangrijke rol spelen i n de ontwikkeling ervan.
ISBN: 978 90 5867 763 1
Publication status: published
KU Leuven publication type: TH
Appears in Collections:Laboratory of Biosignaling & Therapeutics

Files in This Item:
File Description Status SizeFormat
thesis Emilia Nicolaescu.pdfThesis Published 9414KbAdobe PDFView/Open Request a copy

These files are only available to some KU Leuven Association staff members

 




All items in Lirias are protected by copyright, with all rights reserved.