Author:

Keywords:

Atherosclerosis, Metabolic syndrome, Obesity, mouse model

Abstract:

Cardiovasculaire aandoeningen (CVD) vormen wereldwijd de voornaamste oor zaak van mortaliteit en morbiditeit. Risicofactoren voor CVD zijn onder meer hoge leeftijd, obesitas, type-2 diabetes, dyslipidemie, hypertensie , roken, zoete en vetrijke voeding en gebrek aan fysieke activiteit. Ver scheidene van deze risicofactoren komen samen voor in het metaboolsyndro om. Dit is een cluster van afwijkingen in de stofwisseling, namelijk obe sitas, insulineresistentie, dyslipidemie en hypertensie. De verhoogde on tsteking en oxidatieve stress, geassocieerd met het metaboolsyndroom, sp elen een belangrijke rol in de ontwikkeling van atherosclerose, de onder liggende oorzaak van CVD. De huidige hypothese is dat de deregulatie van adipocytokines, zoals adiponectine en leptine, en de verhoogde vrijzett ing van vrije vetzuren, die gepaard gaan met viscerale obesitas, kunnen leiden tot verminderde insulinewerking, activatie en infiltratie van ont stekingscellen en verhoogde productie van reactieve zuurstofdeeltjes in zowel het vetweefsel en de vaatwand. Dusdanig zou obesitas de basis kunn en vormen voor de ontwikkeling van het metaboolsyndroom en atheroscleros e. De onderliggende mechanismen moeten echter nog worden opgehelderd. Het algemeen doel van dit doctoraatsonderzoek is om met behulp van muize nmodellen de mechanismen die aan de grondslag liggen van het gestegen ca rdiovasculair risico ten gevolge van het metaboolsyndroom verder te ontr afelen. Eerst werd de volgorde en onderliggende mechanismen onderzocht die leide n tot obesitas-gerelateerde insulineresistentie, oxidatieve stress en on tsteking in de ontwikkeling van het metaboolsyndroom en atherosclerose. In een muizenmodel voor het metaboolsyndroom ging obesitas al gepaard me t verslechterde insulinesignalering en antioxidatieve verdediging nog vo or er infiltratie was van onstekingscellen in het vetweefsel. De obesita s-gerelateerde verlaagde Ppar expressie in het vetweefsel speelde e en sleutelrol in de verminderde adipogenese en de ontwikkeling van hyper triglyceridemie, insulineresistentie en oxidatieve stress en uiteindelij k verhoogde ontsteking. Gelijktijdige afname in antioxidatieve verdedigi ng en insulinesignalering werd waargenomen in de aorta. Deze metabole af wijkingen veroorzaakten endotheeldisfunctie en vervolgens een toename in de infiltratie van macrofagen, die de aanzet gaven tot de ontwikkeling van atherosclerose. Onze gegevens ondersteunen bovendien het belang van adiponectine in de regulatie van de insulinesignalering, anti oxidatieve verdediging en ontsteking in beide weefsels. Door het effect na te gaan van interventies met PPAR-agonisten, fenofibr aat en rosiglitazone, en met rosuvastatin en de natuurlijk zoetstof stev ioside, hebben we een beter inzicht verkregen in de bijdrage van de vers chillende metaboolsyndroomcomponenten, en meer specifiek de rol van PPAR s, in de ontwikkeling van atherosclerose. Alle behandelingen verbeterden de insulinegevoeligheid. Dit effect kan toegeschreven worden aan de ver minderde concentratie van vrije vetzuren (en triglyceriden) in de circul atie en/of een verhoogde aanmaak van adiponectine. In beide processen sp eelde het vetweefsel een belangrijke rol. Alle interventies resulteerden overigens in een verhoogde plaquestabiliteit door het verminderen van d e ontstekingscellen en de lipideninhoud in de plaque en het verhogen van het aantal gladde spiercellen. Daarenboven werd Pparg geïdentificeerd a ls een belangrijke regulator van oxidatieve stress en ontsteking in de v aatwand. Pparg-gemedieerde opregulatie van het antioxidatieve enzyme Sod 1 droeg bij tot het verminderen van de oxidatieve stress. Stimulatie van de omgekeerde cholesteroltransportweg door verhoogde expressie van Ppar g en Lxra en van de doelwitgenen Cd36 en Abca1 ging gepaard met een nog verdere vermindering van geoxideerde lipiden. Tenslotte toonden we aan d at leptine een belangrijke rol zou kunnen spelen in de ontstekingsproces sen die betrokken zijn in atherogenese door het aantal en de activiteit van de ontstekingscellen te beïnvloeden.